【摘要】：目的:癌癥是死亡率極高的人類重大復(fù)雜性疾病,近年來(lái),癌癥的發(fā)病率逐年增高。目前治療癌癥的大多數(shù)藥物是針對(duì)特定群體而開(kāi)發(fā),但特定群體內(nèi)的個(gè)體對(duì)同一種藥物的敏感性也有差異。精準(zhǔn)醫(yī)療倡導(dǎo)癌癥治療可遵循異病同治和同病異治,異病同治將原來(lái)治療其他癌種或疾病的藥物用于治療新的癌癥,例如藥物重新利用或老藥新用。與傳統(tǒng)的藥物開(kāi)發(fā)方法相比,藥物重新利用兼具時(shí)間短、成本低、成功率高等優(yōu)點(diǎn)。目前已有多項(xiàng)成功案例將其他疾病藥物用于治療或緩解癌癥。因此,將非腫瘤藥物重用到癌癥的治療具有重大科學(xué)和臨床意義。多項(xiàng)研究表明,選擇具有直接遺傳疾病關(guān)聯(lián)證據(jù)的基因作為藥物靶標(biāo)能夠顯著提高藥物開(kāi)發(fā)成功率。目前已有基于遺傳學(xué)數(shù)據(jù)做藥物重新利用的計(jì)算方法,但這些方法多數(shù)是基于單個(gè)基因針對(duì)群體進(jìn)行重新利用藥物的推薦,并且沒(méi)有考慮藥物的作用機(jī)制。本研究的目的是開(kāi)發(fā)一種根據(jù)藥物的靶標(biāo)信息及癌癥的突變信息,基于基因和分子網(wǎng)絡(luò)兩層面,預(yù)測(cè)個(gè)體水平藥物重用的計(jì)算方法。本工作根據(jù)腫瘤病人突變信息計(jì)算潛在重用藥物的可能性,對(duì)藥物重用的臨床試驗(yàn)選擇入組人群提供依據(jù),為個(gè)體化腫瘤治療提供候選藥物,具有較高的轉(zhuǎn)化前景。方法與材料:我們從The Drug gene Interaction Database(DGIdb)和Drug Repurposing Hub數(shù)據(jù)庫(kù)收集藥物靶點(diǎn)信息,從DrugBank等其他藥物相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)收集藥物適應(yīng)癥信息。同時(shí)從International Cancer Genome Consortium(ICGC)獲取51種癌癥的各類突變信息,包括單核苷酸突變(single-nucleotide variants,SNVs)、短插入和缺失(Indels)、拷貝數(shù)變異(copy-number variations,CNVs)、其他結(jié)構(gòu)性突變包括缺失、易位、重復(fù)和倒置。我們隨后結(jié)合Combined Annotation Dependent Depletion(CADD)分?jǐn)?shù)預(yù)測(cè)和篩選致病性突變,并將致病突變?cè)诓煌缴嫌成涞桨谢�。我們整合Catalogue Of Somatic Mutation In Cancer(COSMIC)、Precision Oncology Knowledge Base(OncoKB)中已報(bào)道的癌癥驅(qū)動(dòng)基因,和利用OncodriveROLE預(yù)測(cè)的癌癥驅(qū)動(dòng)基因,構(gòu)建全面的癌癥相關(guān)基因集合。我們通過(guò)兩種策略建立癌癥和藥物關(guān)聯(lián):當(dāng)癌癥基因和藥物靶點(diǎn)是同一基因時(shí),藥物可以和癌癥直接聯(lián)系,得到藥物-癌癥組合;當(dāng)癌癥基因和藥物靶點(diǎn)不是相同基因時(shí),我們利用隨機(jī)游走算法尋找藥物靶點(diǎn)和癌癥基因在Reactome Pathway網(wǎng)絡(luò)中的鄰近性,從而得到藥物-癌癥組合�；谝陨蟽煞N方式得到的藥物-癌癥匹配信息,我們提取和編譯個(gè)體水平的輸入特征,在已知藥物-癌癥集合上訓(xùn)練邏輯回歸模型,以預(yù)測(cè)藥物-癌癥組合中藥物重新利用的可能性;利用交叉驗(yàn)證、病人藥物敏感性數(shù)據(jù)和基于表達(dá)譜的藥物敏感性預(yù)測(cè)分?jǐn)?shù),我們?nèi)娴卦u(píng)估了預(yù)測(cè)模型;同時(shí)應(yīng)用該模型驗(yàn)證臨床可行性突變。結(jié)果:共得到了5,948個(gè)有臨床適應(yīng)癥的藥物;將ICGC中的癌癥樣本映射到22種組織中的51種癌癥類型;預(yù)測(cè)得到致病性SNVs/Indels,CNVs,缺失,重復(fù),倒置和易位;共整合了2,270個(gè)癌癥相關(guān)基因。利用基于基因和基于網(wǎng)絡(luò)的藥物靶點(diǎn)和癌癥基因的聯(lián)系,我們共得到256,889藥物-癌癥組合。我們用CIViC中臨床意義為“敏感或響應(yīng)”的藥物-癌癥組合作為正樣本,repoDB中在臨床實(shí)驗(yàn)中被終止或者撤回的藥物-癌癥組合作為負(fù)樣本構(gòu)建了預(yù)測(cè)藥物重新利用的邏輯回歸模型,利用交叉驗(yàn)證得出模型的接收者操作特征曲線下面積(Area Under Curve,AUC)為0.794。藥物重新利用預(yù)測(cè)值大部分分布在0-0.75;共有416個(gè)預(yù)測(cè)值趨近1,對(duì)應(yīng)的藥物-癌癥組合被認(rèn)為是潛在藥物重新利用。我們用與訓(xùn)練集獨(dú)立的已報(bào)道藥物敏感的藥物-癌癥組合作為正樣本,在具有關(guān)聯(lián)性的藥物-癌癥組合中,除去模型的訓(xùn)練集數(shù)據(jù)和本驗(yàn)證中的正樣本,然后隨機(jī)抽取藥物-癌癥組合作為負(fù)樣本對(duì)我們的預(yù)測(cè)結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證,其AUC為0.838。我們用The Cancer Genome Atlas(TCGA)中病人與藥物敏感性數(shù)據(jù)對(duì)我們的預(yù)測(cè)結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證,把藥物敏感性為完全響應(yīng)的藥物-病人組合作為正樣本;把藥物敏感性為病情穩(wěn)定和進(jìn)行性疾病的藥物-病人組合作為負(fù)樣本,其AUC為0.614,本研究與用病人的表達(dá)數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)藥物敏感性的結(jié)果一致。以上評(píng)估表明本研究具有較好的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性和臨床應(yīng)用價(jià)值。
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R969
【圖文】：

本研究共獲得 5,948 個(gè)具有適應(yīng)癥的藥物，以用于預(yù)測(cè)重新利用到癌癥。按照 DO 統(tǒng)計(jì)時(shí)，5,948 個(gè)藥物共有 1,266 個(gè)適應(yīng)癥，藥物-適應(yīng)癥的4,831 個(gè)。按照 ensembl.gene 統(tǒng)計(jì)時(shí)，5,948 個(gè)藥物共有 3,196 個(gè)相互作（藥物靶點(diǎn)），藥物-基因組合共 14,831 個(gè)。我們把 5,948 藥物分為原癥的藥物和原本不是治療癌癥的藥物，如果一個(gè)藥物的所有適應(yīng)癥中個(gè)是適應(yīng)癥是癌癥，則該藥物為原本治療癌癥的藥物，稱為癌癥藥物藥物為原本不是治療癌癥的藥物，稱為非癌癥藥物。最終得到癌癥藥物非癌癥藥物 4,345 個(gè)。1.1 鑒別藥物的類型為了鑒別 5,948 個(gè)具有適應(yīng)癥藥物的類別，本研究從 DrugBank[32]中獲類型信息。藥物的類型分為三大類：生物技術(shù)藥物、小分子藥物和未。生物技術(shù)藥物指通過(guò)生物技術(shù)生產(chǎn)的一些藥，比如蛋白、核酸和抗體子藥物大多數(shù)是由化學(xué)技術(shù)合成的藥物。未分類藥物是在 DrugBank 中或在 DrugBank 中收錄但沒(méi)有藥物類型的藥物。癌癥藥物和非癌癥藥物型分布如圖 1.2，在癌癥藥物和非癌癥藥物中，大部分藥物是小分子化合

少部分生物技術(shù)藥物，還有一大部分藥物是未分類的藥物。在癌癥藥物中8 個(gè)小分子藥物，158 個(gè)生物技術(shù)藥物，727 個(gè)未分類的藥物。在非癌癥藥有 2,210 個(gè)小分子藥物，184 個(gè)生物技術(shù)藥物，1951 個(gè)未分類的藥物。本研究說(shuō)明大多數(shù)的藥物是小分子藥物，有少量的生物技術(shù)藥物，還有一分的藥物類型有待研究。2.1.2 鑒別藥物的臨床試驗(yàn)狀態(tài)臨床狀態(tài)也是評(píng)價(jià)藥物的重要指標(biāo)，本研究對(duì)藥物的臨床狀態(tài)也進(jìn)行了統(tǒng)一藥物的不同適應(yīng)癥在臨床發(fā)展階段是有差異的，本研究將藥物最高的臨態(tài)作為藥物的狀態(tài)。藥物的臨床狀態(tài)從高到低依次為美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證（Fproved）、臨床四期（Phase 4）、臨床三期（Phase 3）、臨床二期（Phase 2）、一期（Phase 1）、臨床零期（Phase 0）、臨床前實(shí)驗(yàn)（Preclinical）及有些藥清楚其臨床狀態(tài)，其臨床狀態(tài)標(biāo)注為（Unknown）。癌癥藥物和非癌癥藥物的臨床狀態(tài)分布如圖 1.3，在癌癥藥物中，F(xiàn)DA

天津醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文Mullerian TumorS Wilms' Tumor WT Ki ICGC 項(xiàng)目在 oncotree 組織中的分布C 的項(xiàng)目一共映射到了 22 種組織。本研究對(duì)落在 22 種組織中統(tǒng)計(jì)，如圖 1.4。由圖 1.4 可知，肝臟和腎臟包括 ICGC 的 7目最多的兩個(gè)組織；包含項(xiàng)目最少的兩個(gè)組織為外周神經(jīng)系 1 個(gè)項(xiàng)目。

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