【摘要】：目的:多肽連接方法的改進(jìn)和新型嘧啶類藥物合成與活性表征方法:1、天冬氨酸的側(cè)鏈與Rink-酰胺樹(shù)脂相接。然后在N-端延伸,分別得到FRGN、AVPIN、LLLLLN、LYRAN四條模型肽,通過(guò)FRGN、AVPIN、LLLLLN、LYRAN與CRKSGA、CRGDRGD、CAAFGGRDAG、Aux-aa(aa=Gly、Asp、Ala、Lys)經(jīng)on-resin多肽連接法連接。分別用HPLC、LC-MS對(duì)連接產(chǎn)物進(jìn)行液相分析和質(zhì)譜確證。2、以2.4-氯-6-三氟甲基嘧啶為母核,經(jīng)Suzuki-miyaura偶聯(lián)、取代、縮合反應(yīng)得到一系列嘧啶類衍生物。采用細(xì)胞轉(zhuǎn)染、電生理、Transwell檢測(cè)腫瘤細(xì)胞遷移、SRB檢測(cè)細(xì)胞存活等實(shí)驗(yàn)對(duì)PC-3M細(xì)胞進(jìn)行活性測(cè)驗(yàn)。分析合成的嘧啶類衍生物對(duì)PC-3M細(xì)胞的抑制作用。結(jié)果:1、通過(guò)FRGN、AVPIN、LLLLLN和CRKSGA、CRGDRGD、CAAFGGRDAG、Aux-aa(aa=Gly、Asp、Ala、Lys)連接產(chǎn)物的HPLC分析表明,“on-resin”的連接方法顯著減少了環(huán)化的副產(chǎn)物、樹(shù)脂上的NCL實(shí)現(xiàn)了幾乎100%的轉(zhuǎn)化率,在AVPIN、LLLLLN兩個(gè)難溶性肽的連接也取得了優(yōu)異成果。LYRAN與Auxaa(aa=Gly、Asp、Ala、Lys)分別用液相和on-resin連接,結(jié)果顯示,on-resin連接方法明顯可以簡(jiǎn)化純化過(guò)程。2、氫譜分析、質(zhì)譜分析、碳譜分析確證了合成的22個(gè)化合物。體外活性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明合成的22個(gè)嘧啶類衍生物對(duì)PC-3M細(xì)胞有明顯的抑制作用。其中化合物1的抑制作用中效果顯著,并且低毒高效,能夠抑制腫瘤細(xì)胞的遷移。結(jié)論:1、我們已經(jīng)開(kāi)發(fā)了一種新的on-resin多肽連接方法,可以通過(guò)天然化學(xué)連接提供N-末端延伸和C-末端連接的靈活性或輔助基團(tuán)肽連接。2、合成了一系列具有良好活性的新型嘧啶類衍生物。
【學(xué)位授予單位】：南華大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R914
【圖文】：

圖 1.1 天然化學(xué)連接的基本過(guò)程天然化學(xué)偶聯(lián)法（NCL）反應(yīng)十分高效，是當(dāng)前化學(xué)合成種方法。但天然化學(xué)連接法有一定局限性：第一個(gè)局限就是制備硫酯，硫酯對(duì)堿的穩(wěn)定性差而在中性條件下能較穩(wěn)定的

圖 1.2 多肽酰肼制備硫酯進(jìn)行天然化學(xué)連接1.2.3 天然化學(xué)連接的改進(jìn)-輔助基團(tuán)前面我們了解到半胱氨酸在天然蛋白中的豐度很低，導(dǎo)致了天然化學(xué)連接方法在實(shí)際合成蛋白的運(yùn)用中無(wú)法通過(guò)分割多肽片段的方式偶聯(lián)，這些原因極大的

【參考文獻(xiàn)】

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1 田小波;多肽酰肼偶聯(lián)法的優(yōu)化及其在環(huán)肽和糖蛋白合成中的應(yīng)用[D];南昌大學(xué);2017年

本文編號(hào)：2722302