【摘要】：從人類基因組的破譯,到基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)等組學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展,都為藥物研發(fā)與藥靶發(fā)現(xiàn)提供了機遇和挑戰(zhàn)。但是,隨著藥物、藥靶的研究的不斷深入,藥靶發(fā)現(xiàn)進(jìn)程由于一些關(guān)鍵問題而大大延遲,比如:1)治療藥靶定義模糊,2)臨床試驗藥物及其藥靶覆蓋率不足,3)耐藥性突變信息不足;4)藥靶基因表達(dá)譜信息和藥靶組合信息不足,5)缺乏成功藥靶、臨床藥靶和藥靶組合的可藥性特征,6)現(xiàn)有藥靶預(yù)測工具預(yù)測能力較弱,等。為了解決這些問題,本研究在藥靶嚴(yán)格確證的基礎(chǔ)上對藥靶可藥性進(jìn)行了系統(tǒng)性分析,并構(gòu)建了藥靶預(yù)測新型算法,具體討論如下。第一,提出了嚴(yán)格的基于藥、靶、病三者關(guān)聯(lián)的藥靶確證新策略。藥靶的確證不僅需要考慮藥物對藥靶的活性,更要先通過活體實驗(基因敲除等)驗證藥靶在疾病模型中的作用,再找到藥物對藥靶的作用會在疾病模型(細(xì)胞、體外或活體)中產(chǎn)生療效的證據(jù)。第二,在藥靶嚴(yán)格確證新策略的基礎(chǔ)上,確證了大量批準(zhǔn)和臨床藥物的藥靶,并收集了多種對藥靶研究有重要作用的信息。這些信息包括:大量的臨床藥物和臨床藥靶數(shù)據(jù);藥物及其藥靶與生物通路的交叉信息;耐藥性突變信息;藥靶基因表達(dá)譜信息;藥靶組合信息。在完成對以上信息的收集與計算后,將其整合進(jìn)治療藥靶數(shù)據(jù)庫(TTD)中,方便其他科研人員使用。同時從網(wǎng)絡(luò)技術(shù)層面重新構(gòu)建了TTD數(shù)據(jù)庫,使用更先進(jìn)的網(wǎng)站技術(shù)、更合理的底層架構(gòu),從而提升數(shù)據(jù)庫的使用效率。第三,完成了對創(chuàng)新藥靶的研究進(jìn)展及其特征分析。本文以2004-2017年間成功的創(chuàng)新藥靶為基礎(chǔ),開展了藥靶可藥性研究。具體分析了藥靶類型,藥物類型,靶向疾病類型,政府調(diào)控政策等對這些藥靶的臨床試驗進(jìn)展的影響。對這些藥靶在疾病過程中所起到的作用,藥物與藥靶結(jié)合的差別,生物化學(xué),結(jié)構(gòu),序列,生物系統(tǒng)因素等也進(jìn)行了進(jìn)一步分析,得到了能顯著區(qū)分臨床試驗進(jìn)展快和慢的量化特征。第四,深入到激酶組,針對FDA批準(zhǔn)的多靶點藥物和組合藥物的藥靶組合開展了藥靶組合的可藥性研究。通過對多靶點藥物和組合藥物所構(gòu)建的藥物-藥靶網(wǎng)絡(luò)和系統(tǒng)進(jìn)化樹的分析,確定了多靶點藥物和組合藥物中最受偏好性的藥靶,并且揭示多靶點藥物和組合藥物在藥靶組合方式上面的不同。同時,還比較了批準(zhǔn)的多靶點藥物和組合藥物在作用機制上的差異。這將有助于利用下一代網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)思路探索發(fā)現(xiàn)更多有效的新型藥靶組合。第五,基本完成了對藥靶預(yù)測算法的構(gòu)建。在完成藥靶嚴(yán)格確證和TTD數(shù)據(jù)庫的升級之后,有足夠數(shù)量的準(zhǔn)確數(shù)據(jù)為后續(xù)的藥靶預(yù)測提供數(shù)據(jù)支撐。在此基礎(chǔ)上,應(yīng)用了基于Pfam的虛擬負(fù)數(shù)據(jù)集構(gòu)建新方法,構(gòu)建了藥靶預(yù)測新型算法,顯著降低了模型的假陽性。同時在完成對創(chuàng)新藥靶的特征分析之后,得到了能顯著區(qū)分臨床進(jìn)展快慢的特征,這些特征包括生物系統(tǒng)特征(相似蛋白數(shù)量,所分布的人體組織數(shù)量,所參與生物通路的數(shù)量)和蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)特征等。計劃在后面的藥靶預(yù)測工具開發(fā)中應(yīng)用這些特征譜,進(jìn)一步提高藥靶預(yù)測準(zhǔn)確性。藥靶的可藥性作為一種特殊且更復(fù)雜的蛋白質(zhì)功能,為此本研究在完成藥靶預(yù)測新型算法構(gòu)建的基礎(chǔ)上,對蛋白質(zhì)預(yù)測工具SVM-Prot進(jìn)行了重要升級,大大提高了SVM-Prot的預(yù)測準(zhǔn)確性,為后續(xù)藥靶預(yù)測工具的開發(fā)做好了鋪墊。綜上所述,本文從當(dāng)前藥靶發(fā)現(xiàn)中存在的問題出發(fā),建立了藥靶嚴(yán)格確證新策略,之后收集并計算得了到對藥靶研發(fā)有重要作用的數(shù)據(jù)(臨床藥物及臨床藥靶;藥物及其藥靶與生物通路的交叉;耐藥性突變;藥靶基因表達(dá)譜;藥靶組合),再整合到TTD數(shù)據(jù)庫中。在完成藥靶嚴(yán)格確證,和藥靶相關(guān)重要信息的整合后,開展了藥靶可藥性研究。以近十四年的創(chuàng)新藥靶出發(fā),分析得到了能顯著區(qū)分藥靶臨床進(jìn)展快慢的特征,為藥靶可藥性判斷標(biāo)準(zhǔn)的建立打下了基礎(chǔ)。以FDA批準(zhǔn)的靶向激酶的多靶點藥物和組合藥物為基礎(chǔ),在藥物-藥靶網(wǎng)絡(luò)和系統(tǒng)進(jìn)化樹等方面系統(tǒng)分析比較了多靶點藥物和組合藥物的共性與差別。最后在藥靶嚴(yán)格確證,和藥靶可藥性發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上構(gòu)建了藥靶預(yù)測新型算法,并將所構(gòu)建的藥靶預(yù)測新型算法應(yīng)用于蛋白質(zhì)功能預(yù)測,并表現(xiàn)出良好的預(yù)測性能,為后續(xù)藥靶預(yù)測工具的建立做好了準(zhǔn)備。
【學(xué)位授予單位】：重慶大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R91
【圖文】：

1 緒論1 緒 論1.1 藥物靶點研究背景1.1.1 藥物發(fā)現(xiàn)的過程藥物發(fā)現(xiàn)是一個耗資巨大、過程緩慢、需要大量高精尖人才參與的過程。一個典型的藥物發(fā)現(xiàn)過程包括“疾病選擇、藥靶的識別與驗證、苗頭化合物的發(fā)現(xiàn)、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)及優(yōu)化、臨床前研究、臨床研究”[1]等多個階段（如圖 1.1 所示）。盡管技術(shù)不斷革新，生物知識不斷積累，藥物發(fā)現(xiàn)依然是一項耗時耗錢工程[2]。據(jù)統(tǒng)計分析，每發(fā)現(xiàn)一個藥物新分子實體只有 10%的可能性，大約花費 18 億美金[3]，整個藥物研發(fā)的過程長達(dá) 10-17 年[2, 4]。圖 1.2 展示了自 1992 年以來新批準(zhǔn)的藥物數(shù)量與研發(fā)投入并未呈正相關(guān)[5]，因此，如何提高藥物研發(fā)效率，減少時間、精力與成本投入是藥物研發(fā)中的主要任務(wù)。

圖 1.2 1992-2017 年新藥批準(zhǔn)數(shù)量與研發(fā)的花費Fig.1.2 Number of new drugs in relation to R&D spending (1992-2017)隨著人類基因測序的蓬勃發(fā)展，新型潛在治療藥靶數(shù)量成爆炸式增長，使得新型藥靶的識別和驗證變得極為重要[6]。在 PubMed 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫[7]中進(jìn)行簡單搜索就可以發(fā)現(xiàn)，幾乎每一星期都會提出一個新的潛在藥物靶點用于治療已知的疾病。因此，隨著潛在藥物靶點數(shù)量的大大增加，藥物靶點選擇和驗證已經(jīng)成為藥物發(fā)現(xiàn)的最關(guān)鍵的組成部分。所以，為了應(yīng)對這種情況，藥物靶點的高通量篩選方法的發(fā)展是必要的[8]。1.1.2 藥物靶點如 1.1.1 所述，現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)的最關(guān)鍵步驟是藥物靶點（以下簡稱“藥靶”）的識別與驗證。藥靶是存在于某些代謝或與疾病有關(guān)的信號通路上的關(guān)鍵分子。被設(shè)計出來的藥物會與其上的活性區(qū)域結(jié)合，從而阻止或增強其發(fā)揮作用。藥靶不一定是疾病發(fā)生的原因，但藥物必須通過與其結(jié)合而產(chǎn)生療效。除此之外，藥物不能影響其他的非藥靶部位，這些非藥靶部位往往跟目標(biāo)藥靶功能結(jié)構(gòu)類似，如

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本文編號：2713121