【摘要】：胃酸相關(guān)性疾病(ARDs)是一類胃酸與發(fā)病機理密切相關(guān)的上消化道疾病,包括胃食管反流病(GERD)、消化不良、胃腸道潰瘍、胃炎、十二指腸炎、Zollinger-Ellison綜合征及非甾體類抗炎藥引發(fā)的消化道疾病。ARDs的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈現(xiàn)逐年上升趨勢。在中國,ARDs已經(jīng)成為重大疾病之一,嚴重影響了患者的生活質(zhì)量,并給患者帶來較大的經(jīng)濟負擔。 在臨床上,質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)已被廣泛應(yīng)用于ARDs的治療,是此類疾病的主要治療藥物。由于存在一些局限性,PPIs對于某些病人的夜間胃酸分泌的抑制作用是不足的,夜間酸突破現(xiàn)象普遍存在,影響了治療效果。由此推動產(chǎn)生了新的抑酸劑研究領(lǐng)域：鉀離子競爭性酸阻滯劑(P-CAB)。不同于傳統(tǒng)PPIs, P-CABs主要對質(zhì)子泵(H+, K+-ATPase)中的K+起競爭性抑制作用,是一種可逆性的K+競爭性拮抗劑。由于本藥的抑酸效果獨立于質(zhì)子泵的活性狀態(tài),臨床上能夠顯著降低夜間酸突破發(fā)生的概率。 TAK-438(5-(2-氟苯基)=N-甲基-1-(3-吡啶基磺�；�)-1H=吡咯-3-甲胺富馬酸鹽)是武田制藥公司(Takeda)研制的一種鉀離子競爭性酸阻滯劑(P-CAB),體外活性實驗表明該化合物抑制質(zhì)子泵的能力是蘭索拉唑的400倍,其相對于Na+,K+-ATPase的選擇性在500倍以上。在培養(yǎng)的兔胃腺組織中,TAK-438比蘭索拉唑顯示出更高的富集率和更慢的清除率,這使其在體內(nèi)擁有更強的效能和更持久的抑酸作用。TAK-438已于2011年9月進入臨床三期研究,目前處于臨床研究尾聲。但是該化合物的水溶性很差,很大程度上影響了它的口服吸收動力學參數(shù)和生物利用度,限制了該化合物發(fā)揮其抑酸作用。TAK-438的劑型僅能為片劑,無法滿足吞咽困難及其他不適合使用片劑的ARDs患者的醫(yī)療需求。 在本課題中,我們設(shè)計了以TAK-438母體5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺為活性化合物的水溶性有機酸鹽。這可以解決TAK-438水溶性很差的問題,提高其生物利用度,更快、更有效地治療胃酸相關(guān)性疾病,同時滿足不同的臨床用藥需求。 本課題通過修正后的工藝路線,成功合成了四種TAK-438有機酸鹽,包括焦谷氨酸鹽、乳酸鹽、乙磺酸鹽和丙二酸鹽,其結(jié)構(gòu)經(jīng)質(zhì)譜、核磁共振氫譜和碳譜、X射線粉末衍射、熔點等進行了分析確證。對目標有機酸鹽進行了水中溶解度測試,水溶性順序為焦谷氨酸鹽、乳酸鹽(極易溶解)乙磺酸鹽、丙二酸鹽(易溶)TAK-438(富馬酸鹽,極微溶解),在水中,焦谷氨酸鹽的溶解度是富馬酸鹽的1000倍以上,大大改善了TAK-438的溶解度。 SD大鼠體內(nèi)藥效實驗中,TAK-438焦谷氨酸鹽的起效比TAK-438更快,可將起效時間提前約1小時；Wistar大鼠口服給藥吸收動力學實驗中,TAK-438焦谷氨酸鹽的吸收動力學參數(shù)較TAK438有很大提升。TAK-438焦谷氨酸鹽具有出色的水溶性和吸收動力學性質(zhì),為將來進行毒理學、體內(nèi)生物利用度等進一步研究打下了一定的基礎(chǔ)。
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R914.5;R965

【共引文獻】

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2 鄧潤成;;益氣健脾湯治療功能性消化不良110例[J];光明中醫(yī);2014年02期

3 李菁;李榮東;;質(zhì)子泵抑制劑的研究進展[J];兒科藥學雜志;2014年04期

4 劉炯;李兆申;;幽門螺桿菌感染與胃癌發(fā)生[J];中國實用內(nèi)科雜志;2014年05期

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6 馬靜;顧s鉈，

本文編號：2708417