【摘要】：目的抗生素的反復(fù)使用和濫用導(dǎo)致耐藥細(xì)菌的出現(xiàn)和擴(kuò)散,對(duì)人類的健康和生命造成嚴(yán)重威脅。截短側(cè)耳素及其衍生物因?yàn)榫哂歇?dú)特的作用機(jī)制并且沒有顯著的交叉耐藥性,成為極具研究?jī)r(jià)值的化學(xué)實(shí)體。因此,尋找抗菌活性顯著并能對(duì)抗耐藥菌的截短側(cè)耳素衍生物對(duì)感染性疾病的治療具有重要的意義。方法設(shè)計(jì)了一系列結(jié)構(gòu)新穎的截短側(cè)耳素衍生物,并確定了目標(biāo)化合物的合成路線:以截短側(cè)耳素為起始原料,經(jīng)磺酸酯化、取代和氧化反應(yīng)合成得到目標(biāo)化合物。通過瓊脂稀釋法,以瑞他莫林和阿扎姆林為陽性對(duì)照藥,測(cè)定了目標(biāo)化合物對(duì)甲氧西林敏感的表皮葡萄球菌(MSEE)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)、甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和萬古霉素中度耐藥金黃色葡萄球菌(VISA)共5種革蘭氏陽性菌的抗菌活性。結(jié)果本文設(shè)計(jì)并合成得到37個(gè)截短側(cè)耳素衍生物,目標(biāo)化合物及中間體的化學(xué)結(jié)構(gòu)均經(jīng)過HRMS,~1HNMR和~(13)CNMR的確證�？垢锾m氏陽性菌活性測(cè)試結(jié)果表明:(1)10個(gè)目標(biāo)化合物(3B,3D,3E,4B,4C,4F,5A,5C,5D和5E)對(duì)多種受試革蘭氏陽性菌的抗菌活性優(yōu)于陽性對(duì)照藥,或與其相當(dāng)�；衔�3D、3E、4B、4D的抗菌活性最好,MIC值均0.06μg/mL。(2)與亞砜型截短側(cè)耳素衍生物相比,相應(yīng)的硫醚型截短側(cè)耳素衍生物的抗菌活性較好。硫醚結(jié)構(gòu)對(duì)截短側(cè)耳素衍生物的抗菌活性至關(guān)重要。(3)化合物3B、3D和3E對(duì)耐藥菌(MRSE、MRSA和VISA)均具有與陽性對(duì)照相當(dāng)至優(yōu)異的抗菌活性。在嘧啶環(huán)上引入羥基時(shí),目標(biāo)化合物3B和3C的抗菌活性明顯降低,并且隨著羥基數(shù)目的增加,這種降低程度越顯著。當(dāng)引入氨基時(shí),化合物3D的抗菌活性與無取代嘧啶化合物3A相當(dāng),優(yōu)于陽性對(duì)照藥阿扎姆林,與瑞他莫林相當(dāng)。在嘧啶環(huán)上引入甲氧基可保持其抗菌活性不變。(4)目標(biāo)化合物的抗菌活性隨著五元芳雜環(huán)上的氮原子數(shù)的增加而降低;但如果在五元芳雜環(huán)上引入氨基,則能夠增加目標(biāo)化合物的抗菌活性。(5)當(dāng)C22位為苯并噻唑取代時(shí),無論是硫醚型化合物還是亞砜型化合物的抗菌活性均優(yōu)于苯并VA唑和苯并咪唑取代的化合物,特別是對(duì)MSSA、MRSA和VISA菌株。苯并噻唑取代的硫醚型化合物5A表現(xiàn)出強(qiáng)烈的抑制作用,MIC值≤0.06μg/mL。但是在苯并噻唑環(huán)上引入氯原子,則會(huì)導(dǎo)致活性的明顯降低。當(dāng)硫原子被其生物電子等排體氧原子和亞胺取代時(shí),對(duì)MSEE和MRSE菌株的抗菌活性保留,但對(duì)MSSA、MRSA和VISA菌株的抑制作用明顯降低。在苯并咪唑環(huán)上引入甲氧基可以獲得與化合物5A相當(dāng)或更好的抗菌活性。結(jié)論本文在C14側(cè)鏈末端引入芳香雜環(huán)不僅豐富了截短側(cè)耳素衍生物的結(jié)構(gòu)多樣性,還有助于開闊該類抗生素的設(shè)計(jì)思路。所總結(jié)的構(gòu)效關(guān)系可以為今后截短側(cè)耳素衍生物的研究提供有價(jià)值的線索。
【圖文】：

圖 1 2000-2015 年中國(guó)抗生素使用情況趨勢(shì)圖一、截短側(cè)耳素簡(jiǎn)介圖 2 截短側(cè)耳素的結(jié)構(gòu)式截短側(cè)耳素（Pleuromutulin，CAS：125-65-5，分子式：C22H34O5，，分子378.51）是哥倫比亞科學(xué)家 Kavanagh F 于 1951 年首次從擔(dān)子菌綱側(cè)耳Pleurotus mutilus (Fr.) Sacc.和 Pleurotus Passeckerianus Pilat 菌中分離提取

8圖 2 截短側(cè)耳素的結(jié)構(gòu)式leuromutulin，CAS：125-65-5，分子式亞科學(xué)家 Kavanagh F 于 1951 年首次r.) Sacc.和 Pleurotus Passeckerianus]。Birch 于 1966 年確定了截短側(cè)耳素的。
【學(xué)位授予單位】：錦州醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R914;R96

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前1條

1 趙倩華;;抗生素的合理應(yīng)用[J];中國(guó)醫(yī)藥科學(xué);2011年05期

本文編號(hào)：2706296