【摘要】：當(dāng)下,癌癥已成為威脅公眾健康的主要因素之一,針對(duì)癌癥的研究成為了國(guó)內(nèi)外的研究熱點(diǎn)。據(jù)報(bào)道,在北美和歐洲,癌癥已經(jīng)是導(dǎo)致死亡的第二大原因。因此,研發(fā)新型抗癌藥成為了世界新藥研究領(lǐng)域的重要任務(wù)之一。甾體衍生物在抗腫瘤、抗炎等方面效果明顯,吸引了藥物科研工作者們的廣泛關(guān)注。甲地孕酮,α-羥孕酮和甲羥孕酮,雜環(huán)類(lèi)固醇和姜黃素衍生物等化合物,顯示出了優(yōu)異的抗癌潛力。具有甾體結(jié)構(gòu)骨架的化合物在抗腫瘤方面展現(xiàn)出了良好的開(kāi)發(fā)應(yīng)用前景。吡啶及其衍生物是一種重要的雜環(huán)化合物,它們被廣泛的應(yīng)用在醫(yī)藥、農(nóng)藥等多個(gè)領(lǐng)域。其中,具有代表性的吡啶衍生物的結(jié)構(gòu)為2-氨基-3-氰基吡啶衍生物。這類(lèi)衍生物近幾年越來(lái)越多地被應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域,具有抗癌、抗艾滋病的生物活性。本課題以2-氨基-3-氰基吡啶環(huán)作為母體分子骨架,在其C6位上引入甾體作為藥效團(tuán),設(shè)計(jì)了一系列甾體吡啶衍生物。首先通過(guò)分子對(duì)接軟件(MOE)模擬預(yù)測(cè)其抗腫瘤活性,然后合成對(duì)接分?jǐn)?shù)低的小分子化合物,并進(jìn)行體外抗腫瘤活性檢測(cè)及篩選。具體結(jié)果如下:(1)采用MOE分子對(duì)接軟件設(shè)計(jì)出16種化合物,將化合物與Survivin蛋白模擬對(duì)接,每種化合物結(jié)合能打分?jǐn)?shù)據(jù)均小于-8KJ/mol。說(shuō)明化合物與目標(biāo)蛋白結(jié)合力強(qiáng),其中2f和2p結(jié)合力最強(qiáng)。(2)成功合成了 16種甾體吡啶衍生物(2a-2p),對(duì)這16種化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征,包括m.p、1H-NMR、13C-NMR、IR以及HRMS,確定化合物為目標(biāo)化合物。之后進(jìn)行了四種人腫瘤細(xì)胞Hela229、Hepg2、Skov3、MCF-7抗增殖的體外活性篩選。結(jié)果顯示,化合物2f和2p對(duì)四種細(xì)胞的抗增殖活性最好,均高于陽(yáng)性藥5-氟尿嘧啶(5-Fu),2f對(duì)此四種細(xì)胞的抗增殖活性的IC50值分別為 8.14±0.17 μM,12.39 ± 0.14 μM,5.088 ± 0.05 μM和8.81 ± 0.25μM。2p對(duì)此四種細(xì)胞的抗增殖活性的IC50值分別為8.457±0.14μM,13.84±1.04 μM,7.025 ± 0.33 μM 和 6.283±0.12 μM。實(shí)驗(yàn)結(jié)果和對(duì)接結(jié)果吻合。(3)選用化合物2f進(jìn)行四人腫瘤細(xì)胞Skov3、U251、Huh7和A375的體外活性檢測(cè),并進(jìn)行臺(tái)盼藍(lán)拒染實(shí)驗(yàn),結(jié)果顯示,化合物對(duì)Skov3的作用最為顯著,進(jìn)一步使用流式細(xì)胞儀技術(shù)考察化合物對(duì)Skov3細(xì)胞的促凋亡作用和凋亡時(shí)周期情況。
【學(xué)位授予單位】：廣西民族大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：R914;R96

【參考文獻(xiàn)】

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1 趙繼全,焦永杰;均相及多相化催化劑在分子氧催化劑反應(yīng)中的應(yīng)用[J];河北工業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào);2004年02期

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本文編號(hào)：2689704