【摘要】：糖尿病是一種世界范圍內(nèi)快速增長(zhǎng)的代謝性疾病,其危害較大,伴隨一系列的并發(fā)癥。近年來(lái),多種新靶點(diǎn)藥物不斷出現(xiàn)。二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑通過(guò)阻止胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)及葡萄糖依賴(lài)性促胰島素分泌多肽(GIP)的鈍化,延長(zhǎng)二者的作用時(shí)間,進(jìn)而控制血糖水平。1)設(shè)計(jì)思想:為研發(fā)新型的DPP-4抑制劑,我們采用傳統(tǒng)的分子雜交藥物設(shè)計(jì)理念與計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)相結(jié)合的方法,以嘧啶二酮為母核,以具有降糖活性的溴酚結(jié)構(gòu)、與DPP-4酶有較強(qiáng)結(jié)合作用的丁炔基、氟代氰芐基、氨基哌啶環(huán)等結(jié)構(gòu)為取代基,設(shè)計(jì)了一系列的溴代嘧啶二酮類(lèi)化合物,并通過(guò)分子對(duì)接手段對(duì)其進(jìn)行了DPP-4抑制活性預(yù)測(cè)及結(jié)合模式分析。2)合成路線及目標(biāo)化合物:本研究合成了兩類(lèi)共18個(gè)溴代嘧啶二酮類(lèi)化合物,對(duì)目標(biāo)化合物的合成路線進(jìn)行摸索,最終以6-氯尿嘧啶為起始原料,經(jīng)取代反應(yīng)、還原反應(yīng)、溴代、脫Boc保護(hù)等反應(yīng),合成了(R)-1-(2-丁炔基)-2-(5-溴-3,4-二甲氧基芐基)-6-(3-氨基哌啶基)尿嘧啶、(R)-1-(2-丁炔基)-2-(5,6-二溴-3,4-二甲氧基芐基)-6-(3-氨基哌啶基)尿嘧啶、(R)-2-{[6-[3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氫-3-(3,4-二甲氧基芐基)-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基}-4-氟苯甲腈等18個(gè)溴代嘧啶二酮類(lèi)衍生物。目標(biāo)化合物均經(jīng)高效液相色譜測(cè)定其純度,經(jīng)~1H-NMR、~(13)C-NMR等波譜確證其結(jié)構(gòu),經(jīng)熔點(diǎn)儀測(cè)定其熔點(diǎn)。3)體外、體內(nèi)生物活性測(cè)試:對(duì)18個(gè)化合物進(jìn)行體外DPP-4抑制活性篩選,結(jié)果顯示,在100 nM時(shí),化合物35、39、40對(duì)DPP-4有較強(qiáng)的抑制作用,抑制率分別為(100.12±0.54)%,(95.59±3.7)%,(98.84±0.66)%,陽(yáng)性對(duì)照藥Sitagliptin的抑制率為(100.49±1.17)%。進(jìn)一步對(duì)其進(jìn)行量效關(guān)系考察,結(jié)果顯示,化合物35、39、40對(duì)DPP-4的半抑制濃度(IC_(50))分別為64.47 nM,188.7 nM,65.36 nM(陽(yáng)性對(duì)照藥Sitagliptin的IC_(50)值為37.96 nM)。化合物35對(duì)DPP-4的抑制活性最高。對(duì)化合物35進(jìn)行體內(nèi)降血糖實(shí)驗(yàn),結(jié)果表明,與空白組相比,實(shí)驗(yàn)組(以化合物35灌胃)及二甲雙胍組小鼠的血糖水平從第2周開(kāi)始,均有顯著下降的趨勢(shì),表明化合物35在體內(nèi)具有良好的降血糖作用。本文通過(guò)分子雜交和計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)相結(jié)合的方法,進(jìn)行溴代嘧啶二酮類(lèi)化合物的設(shè)計(jì)、合成及體內(nèi)外降血糖作用研究。期望本論文的工作能夠?yàn)镈PP-4抑制劑的研究提供相關(guān)經(jīng)驗(yàn)和方法參考。
【圖文】：

圖 1.2 DPP-4 抑制劑的作用機(jī)制Fig.1.2 Mechanisms for the glucose-lowering action of DPP-4 inhibitors.DPP-4 抑制劑在 2 型糖尿病的治療中起著較為重要的作用。作為糖尿病的治療藥，DPP-4 抑制劑的安全性問(wèn)題一直被廣泛研究。大多研究表示，，DPP-4 抑制劑對(duì)血壓的影響不大。然而，對(duì) Vildagliptin甲雙胍聯(lián)合用藥進(jìn)行 24 周的監(jiān)測(cè)，結(jié)果顯示，Vildagliptin 治療組血壓稍微（收縮壓下降 2 mmHg），這種現(xiàn)象需要進(jìn)一步的研究；另外，與 GLP-1物治療組相比，DPP-4 抑制劑不引起體重增加，這方面區(qū)別于噻唑烷二酮類(lèi)脲類(lèi)降糖藥（Bo，2007；Scheen et al.，2010；Karagiannis et al.，2012）P-4 作為一種絲氨酸蛋白酶，具有多種底物，如趨化激素、胃泌酸調(diào)節(jié)素、肽、血管舒緩激肽、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α、神經(jīng)肽

新型溴代 DPP-4 抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及生物活性研究DPP-4 抑制劑。（3）通過(guò)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)手段——分子對(duì)接，我們對(duì)設(shè)計(jì)的化合物進(jìn)行 DPP-4 抑制活性預(yù)測(cè)。我們從蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù) RCSB 下載 DPP-4（PDB ID 為3G0B），通過(guò) Chembio3D Ultra 11.0 將得到化合物 36 的結(jié)構(gòu)，使用 AutoDock 4.軟件進(jìn)行分子對(duì)接。結(jié)果和預(yù)期一致，嘧啶二酮骨架與酪氨酸 547 成 π-π 堆積氨基哌啶基與谷氨酸 205/206 相互作用。氟代氰芐基與 S1 口袋相互作用。另外，芳環(huán)結(jié)構(gòu)中的氧原子與酪氨酸 585 形成氫鍵，預(yù)測(cè)化合物 36 可能具有潛在的DPP-4 抑制活性。
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)科學(xué)院大學(xué)(中國(guó)科學(xué)院海洋研究所)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R91;R96

【參考文獻(xiàn)】

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1 Peng-Fei Xiao;Rui Guo;Shao-Qiang Huang;Heng-Jun Cui;Sheng Ye;Zhiyuan Zhang;;Discovery of dipeptidyl peptidase Ⅳ(DPP4) inhibitors based on a novel indole scaffold[J];Chinese Chemical Letters;2014年05期

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4 郭書(shū)舉;李敬;李婷;史大永;韓麗君;;Synthesis of three bromophenols from red algae as PTP1B inhibitors[J];Chinese Journal of Oceanology and Limnology;2011年01期

本文編號(hào)：2688819