【摘要】：潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis,UC)是一種發(fā)病于結腸黏膜的非特異性慢性炎性疾病,該病的發(fā)病機制尚不清楚,現(xiàn)已被世界衛(wèi)生組織列為現(xiàn)代難治病之一。美沙拉嗪作為治療輕、中度活動性UC有效的一線治療藥物,只有在腸腔內保持原型并接觸病變部位的黏膜時才能達到有效的治療效果,所以美沙拉嗪通常被制成結腸定位給藥制劑。目前國內市場上的美沙拉嗪制劑有片劑、顆粒劑、栓劑、膠囊劑等,大多需要一日多次給藥。一日一次給藥的美沙拉嗪緩釋膠囊劑只有一種產品上市,由Salix Pharmas公司研制,商品名為Apriso~(TM),規(guī)格為375 mg。本文以Apriso~(TM)為參比制劑,制備美沙拉嗪腸溶緩釋微丸,以期研制出與參比制劑質量和療效一致的產品。本文建立了高效液相色譜法測定美沙拉嗪腸溶緩釋微丸的釋放度和含量,方法專屬性強,準確度高,符合實驗要求。本文對美沙拉嗪pH-溶解度、引濕性、晶型以及粒徑等基本理化性質進行研究,采用逆向工程研究的方法剖析并得到參比制劑的制備工藝及輔料用量。本文采用擠出-滾圓法,以微晶纖維素作為填充劑,尤特奇~?NE30D作為骨架材料,HPMC K4M作為粘合劑,制備了美沙拉嗪骨架緩釋丸芯。微丸的質量主要通過圓整度、休止角、堆密度、脆碎度和收率進行評價,考察不同工藝參數(shù)對微丸質量的影響,通過正交試驗法優(yōu)化工藝參數(shù),得到最優(yōu)工藝參數(shù)為:擠出速度30 r·min~(-1),滾圓速度700 r·min~(-1),滾圓時間15 min。以釋放度為考察指標篩選丸芯處方,得到最優(yōu)處方。本文采用流化床包衣技術,以尤特奇~?S100和尤特奇~?L100作為包衣材料,檸檬酸三乙酯為增塑劑,滑石粉為抗粘劑,制備了美沙拉嗪腸溶包衣緩釋微丸。以釋放度為評價指標,考察了包衣材料尤特奇~?S100和尤特奇~?L100的混合比例、包衣增重對腸溶包衣緩釋微丸釋放度的影響,最終確定包衣液中尤特奇~?S100和尤特奇~?L100的混合比例為2:3,包衣增重為14%。以Apriso~(TM)為參比制劑,通過比較自制制劑與參比制劑在pH 6.0、pH 6.4、pH 6.8、pH 7.4四種溶出介質中的溶出曲線,計算f_2值,結果顯示,在四種不同溶出介質中f_2值均大于50,自制制劑與參比制劑釋放行為相似。本文對自制美沙拉嗪腸溶緩釋微丸進行了初步穩(wěn)定性考察。影響因素試驗結果表明,美沙拉嗪腸溶緩釋微丸在高溫條件下穩(wěn)定,但對高濕、光照較為敏感,因此產品在保存過程中應該注意避光和防潮。通過對美沙拉嗪腸溶緩釋微丸的釋放度數(shù)據進行擬合,擬合結果顯示First order模型和Ritger-Peppas模型擬合的方程相關性最好,證明包衣微丸的釋放過程為擴散和溶蝕協(xié)同作用的過程。
【圖文】：

照品溶液：精密稱取美沙拉嗪對照品約 10 mg，置 100 mL 容量瓶中，10 mL，再加入 pH 7.2磷酸鹽緩沖液約 80 mL 超聲溶解，并用 pH 7.2磷釋至刻度，搖勻，即得每 1 mL 中含美沙拉嗪 0.1 mg 的對照品溶液。試品溶液：取美沙拉嗪緩釋膠囊 20 粒，傾出內容物，研成細粉，精密（約相當于美沙拉嗪 10 mg），置 100 mL 容量瓶中，先加入甲醇 10 mL 7.2磷酸鹽緩沖液約 80 mL 超聲溶解，并用 pH 7.2磷酸鹽緩沖液稀釋至即得供試品溶液。性樣品溶液：按美沙拉嗪緩釋膠囊處方，稱取處方組成中除美沙拉嗪以，按處方工藝制成不含美沙拉嗪的陰性樣品，按供試品溶液制備方法制液。檢測波長的選擇制美沙拉嗪對照品溶液，采用DAD檢測器在 200-400nm波長范圍內進行2-1可知，美沙拉嗪在 240 nm 和 330 nm處均有較大吸收，同時雜質在 大響應，故選擇 240nm 為含量測定方法的檢測波長。

圖 2-2 空白溶劑（a）、美沙拉嗪對照品溶液（b）、供試品溶液（c）和陰性樣品溶液（d）的 HPLC色譜圖Fig.2-2 The HPLC chromatogram of blank(a), mesalamine(b), sample(c) and blank excipientssolution(d)2.2.6 專屬性試驗取“2.2.1”項下的供試品溶液 5 mL 共 5份。1份置 90℃烘箱中高溫破壞 24h；1份在 4500 Lx左右的強光下照射 2 d；1份加入 3%過氧化氫溶液 1 mL 破壞 2.5 h；1份加入 1 mol L-1鹽酸 5 mL 破壞 2h；1份加入 1 mol L-1氫氧化鈉 5 mL 破壞 2h，經酸堿破壞后的溶液分別加入適量氫氧化鈉和鹽酸溶液中和，調節(jié) pH 至 7.0。分別取上述被破壞的溶液，按“2.2.5”項下色譜條件進樣分析，色譜圖見圖 2-3。
【學位授予單位】：廣東藥科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R943

【參考文獻】

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1 周潔;朱小寧;張藝;周欣;崔元璐;;口服結腸定位釋藥系統(tǒng)研究新進展[J];中國新藥雜志;2015年04期

2 詹璐璐;尹東東;王杏林;王轉;;結腸靶向給藥制備技術的研究進展[J];中國新藥雜志;2014年16期

3 梁超峰;劉英;黃春暉;黃韻然;陳桐楷;;鹽酸文拉法辛緩釋膠囊的研制[J];中國醫(yī)藥工業(yè)雜志;2014年06期

4 謝沐風;;如何科學、客觀地制訂溶出度試驗質量標準[J];中國醫(yī)藥工業(yè)雜志;2012年03期

5 張哲峰;;新法規(guī)下仿制藥研發(fā)中幾個關鍵問題的思考[J];中國藥事;2010年09期

6 崔艷麗;史亦麗;張巖;;潰瘍性結腸炎治療藥物美沙拉秦劑型的發(fā)展與應用[J];中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志;2009年24期

7 張啟明;謝沐風;寧保明;庾莉菊;;采用多條溶出曲線評價口服固體制劑的內在質量[J];中國醫(yī)藥工業(yè)雜志;2009年12期

8 謝沐風;;溶出曲線相似性的評價方法[J];中國醫(yī)藥工業(yè)雜志;2009年04期

9 丁立新;韓寧;;美沙拉嗪腸溶片穩(wěn)定性的研究[J];黑龍江醫(yī)藥科學;2007年01期

10 謝沐風;;改進溶出度評價方法，提高固體藥物制劑水平——論如何提高我國口服固體制劑的內在品質(溶出度研究系列二)[J];中國藥品標準;2006年01期

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1 李靜;;HPLC法測定美沙拉嗪栓和美沙拉嗪腸溶片的含量及有關物質研究[A];中國藥學會第三屆藥物檢測質量管理學術研討會資料匯編[C];2016年

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1 韓海嶺;丙烯酸樹脂水分散體在藥物制劑中的應用研究[D];復旦大學;2009年

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本文編號：2667155