【摘要】：鹽酸阿霉素(Doxorubicin,DOX)又稱多柔比星,屬于蒽環(huán)類廣譜抗腫瘤藥物。最初由松鏈絲菌淺灰色變株(Str.Peucetius var.Caesius)的培養(yǎng)液提取得到。其化學結構與柔紅霉素相似,可由柔紅霉素通過化學方法轉化制得。目前亦可通過化學全合成得到。DOX對肝癌、甲狀腺癌、淋巴癌、肺癌具有很好的療效,對膀胱癌、支氣管癌也有一定的治療作用。但其對機體可產(chǎn)生廣泛的細胞毒性,靜脈注射高劑量的DOX將會引起嚴重的心臟及脊髓毒副作用,這些缺點成為限制DOX在臨床應用的主要因素~([1])。本文采用制劑學方法來提高鹽酸阿霉素的療效、減少其毒副作用,研究其腫瘤活性靶點及體外藥效學特點。由于在特定腫瘤細胞中,葉酸受體會過度表達,本文選擇主動靶向制劑靶頭是能夠與葉酸受體有特異性親和作用的葉酸。采用化學修飾法將葉酸偶聯(lián)到阿霉素白蛋白納米粒上,以期實現(xiàn)制劑在主動靶向腫瘤部位蓄積、釋放模型阿霉素進而殺傷腫瘤細胞的目的。實驗過程中采用去溶劑化法制備白蛋白納米粒,并對制劑的處方和制備工藝進行優(yōu)化。將粒徑、粒度作為考察指標進行評估,采用星點設計-響應面法對鹽酸阿霉素納米粒的制備工藝進行優(yōu)化,確定優(yōu)化處方如下:白蛋白的質量濃度為20g.L~(-1),鹽酸阿霉素濃度為1g.L~(-1),pH為9,白蛋白理論交聯(lián)度為115%。再利用葉酸活性酯與白蛋白表面上的活性氨基反應,得到葉酸介導的、具有一定主動靶向抗腫瘤作用的阿霉素白蛋白納米粒,對其藥劑學性質進行考察。以市售的阿霉素凍干粉末劑為對照,采用MTT法,考察了葉酸介導阿霉素白蛋白納米粒對人肝癌細胞HEPG2和人胃癌細胞SGC7901的體外抗腫瘤活性。結果表明,制備出的葉酸介導阿霉素白蛋白納米粒,其粒徑大小平均為(277.43±0.67)nm,90%的粒徑小于289.00nm,粒度分布較為均勻。包封率為(70.43±0.67)%,載藥量為(19.33±0.32)%。體外釋放實驗表明,葉酸介導阿霉素白蛋白納米粒具有緩釋性質,24h內藥物釋放率約為26.7%,體外藥效學結果顯示,葉酸介導阿霉素白蛋白納米粒和DOX水溶液對高表達的人肝癌細胞HEPG2細胞的IC_(50)值分別為4.98μmol/L和5.13μmol/L,對人胃癌細胞SGC7901的IC_(50)值分別為4.85μmol/L和5.02μmol/L。以生物可降解的白蛋白為載體、偶聯(lián)葉酸配體后制備葉酸介導高載藥量的阿霉素白蛋白納米粒,其在體外對HEPG2細胞和SGC7901細胞均具有殺傷作用。與鹽酸阿霉素凍干粉末劑相比,顯示出較強的抑制效果。
【圖文】：

化工大學碩士學位論文 第二章 鹽酸阿霉素白蛋白納米粒的處方及制上下兩層。上層為無色透明的液體，下層為白色沉淀。傾除上清液，將色沉淀加水稀釋至原體積，放于超聲波清洗機中，超聲震蕩 10min，使均勻分散開；（6） 將上述溶液重復洗滌 3 次后，用注射器吸取溶液，過 0.2um 微將濾液再次離心，傾去上清液，離心管中剩余的濾渣即我們需要的納渣晾干即可得到白蛋白納米粒粉末固體。其表征狀態(tài)如圖所示，可以白納米粒呈現(xiàn)乳白色，粒度均勻細膩，試驗成功。

約需滴加3.5ml�？梢钥吹饺芤河勺霞t色透明狀態(tài)變?yōu)榈t色乳狀液體溶劑化過程，鹽酸阿霉素白蛋白納米粒即在此期間形成。5.固化劑的加入用移液槍量取質量分數(shù)為8%的戊二醛溶液20ul ，沿著反應瓶壁加入反使納米粒交聯(lián)固化，為使固化效果更好，將反應瓶繼續(xù)放在25℃的恒溫器中攪拌 12~24 小時。6.離心攪拌結束之后，取兩支相同的離心管，，將反應瓶中的液體均勻傾倒在兩中，在電子天平上，用蒸餾水配平二者的質量。然后對稱放置在離心離心機的轉速為1.5×104r/min。高速離心10min，溶液分為上下兩層，傾，將沉淀物加水至原體積，超聲震蕩。7.納米粒的制取將上述所得溶液過0.2um微孔濾膜，然后將濾液再離心，傾去上清液，得到鹽酸阿霉素白蛋白納米粒粉末。如圖所示（粉紅色）：
【學位授予單位】：沈陽化工大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R943

【參考文獻】

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本文編號：2621500