本文關(guān)鍵詞：結(jié)核分枝桿菌二氫葉酸還原酶抑制劑的篩選、設(shè)計(jì)、合成及評(píng)價(jià)，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：結(jié)核病是一種由結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)引起的嚴(yán)重危害人們身體健康的疾病,目前我國(guó)結(jié)核病發(fā)病率較高,周?chē)灰恍└甙l(fā)病率的國(guó)家包圍,所以研究出治療結(jié)核病的藥物刻不容緩。由于耐藥病菌甚至極端耐藥性和廣泛耐藥性的產(chǎn)生,使傳統(tǒng)的一線藥物、二線藥物失去作用,因此必須研制和開(kāi)發(fā)一系列新的抗結(jié)核病藥物。二氫葉酸還原酶(DHFR)是生物生長(zhǎng)所必須的一種氧化還原酶,抑制二氫葉酸還原酶的作用可以抑制住生物的生長(zhǎng),二氫葉酸還原酶成為一種新的抗結(jié)核病的藥物靶點(diǎn)進(jìn)行研究。本實(shí)驗(yàn)的目的以結(jié)核分枝桿菌二氫葉酸還原酶為藥物靶點(diǎn),通過(guò)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)及化學(xué)合成等方法確定有一定選擇性的結(jié)核分枝桿菌二氫葉酸還原酶(mt-DHFR)的抑制劑。為此,本課題使用藥物篩選得到了一個(gè)三環(huán)結(jié)構(gòu)的小分子(NSC339579),它含有一個(gè)新的核心(7H-吡咯(3,2-f)喹唑啉-1,3-二氨基),顯示一個(gè)對(duì)mt-DHFR一定程度的選擇性,故根據(jù)此化合物為先導(dǎo)化合物設(shè)計(jì)出了以1,3-二氨基-7H-吡咯[3,2-f]喹唑啉為母核的化合物,此類(lèi)化合物共合成2個(gè)最終化合物;同時(shí)考慮到mt-DHFR與人的二氫葉酸還原酶(h-DHFR)的甘油結(jié)合位點(diǎn)差異,設(shè)計(jì)了一系列以2,4-二氨基嘧啶為母核結(jié)構(gòu)的化合物,在其C-6位引入一些可以占據(jù)甘油位點(diǎn)的基團(tuán),從而達(dá)到特異性抑制結(jié)核分枝桿菌二氫葉酸還原酶的作用,此類(lèi)化合物共合成了16個(gè)最終化合物。在合成的所有化合物中,有12個(gè)化合物在50μg/ml的濃度下顯示出了對(duì)結(jié)核分枝桿菌的抑菌作用。
【關(guān)鍵詞】：結(jié)核分枝桿菌 二氫葉酸還原酶 虛擬篩選 藥物設(shè)計(jì) 合成
【學(xué)位授予單位】：寧夏醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R91
【目錄】：

• 摘要4-5
• ABSTRACT5-9
• 第一章 前言9-20
• 1.1 二氫葉酸還原酶作用機(jī)制10
• 1.2 二氫葉酸還原酶抑制劑的種類(lèi)10-16
• 1.3 結(jié)核分枝桿菌二氫葉酸還原酶抑制劑的研究16-20
• 第二章 結(jié)核分枝桿菌二氫葉酸還原酶抑制劑的計(jì)算機(jī)模擬篩選20-39
• 2.1 方法21-26
• 2.2 結(jié)果與討論26-28
• 2.3 分子動(dòng)力學(xué)模擬28-38
• 2.4 小結(jié)38-39
• 第三章 目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)39-44
• 3.1 母核為 1,3-二氨基-7H-吡咯[3,2-f]喹唑啉結(jié)構(gòu)化合物的設(shè)計(jì)39-40
• 3.2 母核為 2,4-二氨基嘧啶結(jié)構(gòu)化合物的設(shè)計(jì)40-44
• 第四章 結(jié)果與討論44-65
• 4.1 目標(biāo)化合物的合成結(jié)果44-45
• 4.2 化學(xué)合成45-65
• 第五章 實(shí)驗(yàn)部分65-83
• 5.1 材料65-68
• 5.2 化學(xué)合成的實(shí)驗(yàn)方法68-83
• 第六章 結(jié)論83-85
• 參考文獻(xiàn)85-93
• 附圖93-98
• 文獻(xiàn)綜述 點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)的研究及其應(yīng)用98-108
• 綜述參考文獻(xiàn)106-108
• 致謝108-109
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文109-110
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷110

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