【摘要】：活性氧(ROS)是生命體正常生理代謝的產(chǎn)物,同時(shí)也在機(jī)體的代謝調(diào)控中扮演著重要的角色。機(jī)體會(huì)維持ROS處于一個(gè)平衡狀態(tài)避免遭受損傷�；诎┘�(xì)胞無限繁殖、易轉(zhuǎn)移等特點(diǎn),選用當(dāng)下熱門的通過提高癌細(xì)胞內(nèi)的ROS水平的策略,通過靶向硫氧還蛋白還原酶選擇性殺死癌細(xì)胞。Trx系統(tǒng)是機(jī)體重要的抗氧化系統(tǒng),其由硫氧還蛋白(Trx)、硫氧還蛋白還原酶(TrxR)和NADPH組成。Trx不僅可以通過還原過氧化物酶而還原H_2O_2,其還可以調(diào)節(jié)多條細(xì)胞通路的活性,調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝。而Trx的活性則是由TrxR決定的,TrxR在多種腫瘤細(xì)胞都高表達(dá),所以若是可以選擇性地抑制TrxR的活性,就可以選擇性地提高癌細(xì)胞內(nèi)的ROS的水平,進(jìn)而達(dá)到選擇性殺死癌細(xì)胞的目的。本文報(bào)道了布魯頓酪氨酸激酶的抑制劑依魯替尼(IBT)和傳統(tǒng)中藥野馬追的成分野馬追內(nèi)酯A(EA),可以選擇性地抑制細(xì)胞內(nèi)TrxR的活性,從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞內(nèi)ROS的積累,進(jìn)而促使癌細(xì)胞發(fā)生凋亡的機(jī)制。通過分子計(jì)算機(jī)模擬實(shí)驗(yàn),證明TrxR可能是IBT的一個(gè)潛在靶點(diǎn),進(jìn)而證明IBT可以通過選擇性的抑制細(xì)胞內(nèi)的TrxR活性,后續(xù)實(shí)驗(yàn)證明IBT可以提升腫瘤細(xì)胞內(nèi)ROS的水平并破壞其氧化還原平衡,同時(shí)還通過內(nèi)源性敲除TrxR1表達(dá)及外源性藥理抑制,證明TrxR的抑制參與了IBT誘導(dǎo)的細(xì)胞毒活性,通過NAC實(shí)驗(yàn)及BSO實(shí)驗(yàn),證明ROS的提升也參與了IBT誘導(dǎo)的細(xì)胞毒活性,并證明其通過細(xì)胞凋亡的方式誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。而EA也被證明參與了靶向TrxR的抗腫瘤機(jī)理。本研究初步研究了其作為TrxR抑制劑的抗腫瘤機(jī)制,證明TrxR可能是IBT和EA的一個(gè)抗腫瘤靶點(diǎn)。以期為EA的后續(xù)研究以及IBT的臨床治療提供理論依據(jù)和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。
【圖文】：

ROS的生成[2]

大學(xué)碩士學(xué)位論文 依魯提尼及野馬追內(nèi)酯A靶向硫氧還蛋白還原酶的抗腫瘤機(jī)制氧化還原平衡對(duì)細(xì)胞的代謝以及存活具有重要的意義，機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生 RO要包括線粒體電子傳遞鏈、NADPH 氧化酶、黃嘌呤氧化酶、環(huán)加氧酶素 P450 等，而機(jī)體清除 ROS 的分子則主要包括非酶小分子和酶類大分，非酶小分子主要包括 GSH、黃酮、維生素等，非酶小分子對(duì) ROS 的有限，ROS 的清除主要是由酶類大分子執(zhí)行的，，主要包括超氧化物歧化化氫酶、過氧化物酶、谷胱甘肽過氧化物酶、谷胱甘肽還原酶、硫氧還酶等，機(jī)體正是在這種產(chǎn)生與清除的機(jī)制中保持平衡，以維護(hù)機(jī)體正常能。
【學(xué)位授予單位】：蘭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R96

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本文編號(hào)：2589363