本文關鍵詞：含（亞）砜類結構的新型蛋白酪氨酸激酶抑制劑的設計合成與活性評價研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：目的:隨著酪氨酸激酶抑制劑的抗腫瘤作用不斷被認識,蛋白酪氨酸激酶成為現(xiàn)代腫瘤治療的重要靶點之一。研究發(fā)現(xiàn)抗輻射藥物Ex-Rad具有一定的酪氨酸激酶抑制活性,本論文以Ex-Rad為先導化合物,設計合成含有(亞)砜類結構的新化合物,并對其抑酶活性進行初步評價,篩選出具有一定PTK抑制活性和自主知識產(chǎn)權的新型酪氨酸激酶抑制劑。方法:1.查閱文獻資料,運用藥物化學中的生物電子等排原理,結合有效活性結構的基本規(guī)律,合理改變部分片段,進行化合物的結構設計。2.以不同取代基取代的氯(溴)芐為起始原料,與巰基乙酸進行親核取代,再經(jīng)30%雙氧水氧化(控制反應溫度、時間)分別得到砜和亞砜,最后在縮合劑的作用下,與取代的水楊醛進行縮合反應,經(jīng)過柱層析分離或重結晶純化得到第一類目標化合物;以鄰羥基苯乙酸/5-氟-2羥基苯乙酸為起始原料,與肼基甲酸乙酯縮合反應,在氯化亞砜作用下成環(huán),再與不同取代的氯(溴)芐反應生成硫醚,最后在不同溫度、不同量雙氧水條件下反應,經(jīng)分離純化,分別得到純凈的含砜類結構和亞砜類結構的第二類化合物。3.采用聯(lián)酶免疫法進行抑酶活性的測定。實驗分為空白對照、陰性對照、陽性對照、溶媒對照以及受試藥物五個組,Ex-Rad為陽性藥,DMSO為溶媒。激酶反應條件為37oC,孵育30 min,提取物蛋白濃度為11.2 mg·mL-1,稀釋至50μg·mL-1,使用量為50μl,標記單克隆抗體稀釋倍數(shù)為2000。測定在濃度分別為100μmol·L-1和1 mmol·L-1時,目標化合物對酪氨酸激酶的抑制活性,并與Ex-Rad進行比較,分析構效關系。結果:1.本研究設計并合成了兩大類五組化合物:WT組(36個)、N組(30個)、BR組(29個)、FN組(22個)和TF組(22個),共計139個目標化合物,其中2個已知化合物,137個新化合物,并合成了多個重要中間體,獲得了相應的理化常數(shù),結構經(jīng)1H-NMR確證。2.活性評價結果表明在濃度為100μmol·L-1和1 mmol·L-1時,絕大部分目標化合物都有一定的酪氨酸激酶抑制活性。第一類化合物中,WT002~WT004,WT007,WT009,WT011,WT014,WT018,WT019,WT021,WT029,WT034,N005,N009~N012,N014~N020,N025~N032,BR01,BR02,BR08~BR10,BR24等39個化合物在兩個濃度的抑制活性均高于陽性藥Ex-Rad,顯示出了較強的活性。第二類化合物中,濃度為100μmol·L-1時共18個化合物的抑酶活性強于陽性藥,濃度為1 mmol·L-1時,只有FN06抑制率與Ex-Rad相當。結論:本研究設計并合成了139個目標化合物,其中137個新化合物,大部分目標化合物抑酶活性強于陽性藥Ex-Rad,顯示出了良好的酪氨酸激酶抑制活性,達到了預期目的,也為以后相關的研究和抗輻射藥物研究奠定了基礎。
【關鍵詞】：亞砜類化合物 砜類化合物 酪氨酸激酶抑制劑 設計與合成
【學位授予單位】：河南中醫(yī)學院
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R91;R914.5
【目錄】：

• 摘要6-8
• Abstract8-10
• 前言10-12
• 第一章 目標化合物結構設計與合成路線設計12-14
• 1 結構設計12-13
• 2 合成路線的設計13-14
• 第二章 目標化合物的合成14-71
• 1 主要儀器與試劑14
• 2 第一類目標化合物的合成14-47
• 2.1 中間體的合成14-23
• 2.1.1 中間體Ⅱ1~Ⅱ18的合成14-16
• 2.1.2 中間體Ⅲ1a~Ⅲ18a及Ⅲ1b~Ⅲ18b的合成16-22
• 2.1.3 中間體M01、M02的合成22-23
• 2.2 WT組目標化合物的合成23-34
• 討論33-34
• 2.3 N組目標化合物的合成34-40
• 討論40
• 2.4 BR組目標化合物的合成40-47
• 3 第二類目標化合物的合成47-65
• 3.1 中間體的合成47-53
• 3.2 FN組目標化合物的合成53-59
• 3.3 TF組目標化合物的合成59-65
• 3.4 討論65
• 4 小結65-71
• 第三章 目標化合物活性初步篩選及構效關系分析71-79
• 1 蛋白酪氨酸激酶抑制活性的篩選71-78
• 1.1 實驗材料71
• 1.2 實驗方法71-73
• 1.3 PTK活性測定73
• 1.4 實驗結果73-78
• 2 初步構效關系分析78-79
• 結論79-80
• 英文縮略詞表80-81
• 致謝81-82
• 參考文獻82-86
• 附錄1 附圖86-145
• 附錄2 文獻綜述145-151
• 參考文獻150-151
• 附錄3 在校期間論文專著和科研情況151

【參考文獻】

中國碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 于銳;雙氧水體系選擇性氧化硫醚的研究[D];大連理工大學;2007年

  本文關鍵詞：含（亞）砜類結構的新型蛋白酪氨酸激酶抑制劑的設計合成與活性評價研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：258897