【摘要】：目的:優(yōu)化鹽酸倍他洛爾-蒙脫石脂質(zhì)體(Mt-BH-LP)的處方及制備工藝,考察其體外釋放性能和滲透性能。方法:采用乙醇注入法-硫酸銨梯度法制備Mt-BH-LP;以包封率和載藥量為評(píng)價(jià)指標(biāo),采用正交試驗(yàn)優(yōu)化Mt-BH-LP的處方;通過(guò)透析法考察Mt-BH-LP的體外釋放性能;以家兔離體角膜為模型,采用體外改良的Franz擴(kuò)散池法研究Mt-BH-LP的滲透性,以人永生化角膜上皮細(xì)胞(i HCEC)為模型,研究Mt-BH-LP的滲透性。結(jié)果:Mt-BH-LP處方工藝條件為卵磷脂-BH(5∶1),卵磷脂-膽固醇(9∶1),硫酸銨濃度0.15 mol·L~(-1),卵磷脂質(zhì)量225 mg。Mt-BH-LP包封率(75.85±2.15)%,載藥量(11.41±0.29)%,平均粒徑(218±22.32)nm,Zeta電位(17.03±0.25)m V;體外釋放試驗(yàn)表明Mt-BH-LP在10 h累計(jì)釋放度達(dá)到60.2%,離體角膜透過(guò)試驗(yàn)結(jié)果表明Mt-BH-LP的角膜水化值[(76.72±2.68)%]在正常范圍內(nèi)。結(jié)論:采用乙醇注入法-硫酸銨梯度法制備的Mt-BH-LP包封率和載藥量較高,緩釋性能良好,具有良好的開(kāi)發(fā)與應(yīng)用前景。
【圖文】：

溶液迅速釋放并在2.5h內(nèi)釋放完全，而Mt-BH-LP在2.5h時(shí)累計(jì)釋放量?jī)H43.7%。Mt-BH-LP在10h內(nèi)的累計(jì)釋放量60.2%。BH從Mt-BH-LP中釋放首先是突釋部分，突釋過(guò)后是持續(xù)緩釋階段。相比于BH水溶液，Mt-BH-LP能夠明顯降低BH的突釋現(xiàn)象，且Mt-BH-LP的緩釋性能明顯高于BH水溶液，說(shuō)明制備的Mt-BH-LP能夠降低藥物的釋放速度，改善藥物的釋放性能。這可能是因?yàn)镸t的特征吸附-解吸附作用與離子交換作用，以及藥物穿過(guò)磷脂雙分子層需要時(shí)間，從而產(chǎn)生了緩釋作用，延長(zhǎng)了BH的釋放時(shí)間，使Mt-BH-LP比BH水溶液具有更強(qiáng)的緩釋作用。圖1BH水溶液和Mt-BH-LP的體外釋放曲線(xiàn)Fig．1InvitroreleasecurvesofbetaxololhydrochlorideaqueoussolutionandMt-BH-LP2.8Mt-BH-LP滲透性試驗(yàn)2.8.1兔體外角膜滲透試驗(yàn)［15］使用改進(jìn)的Franz擴(kuò)散池方法研究BH水溶液和Mt-BH-LP的角膜滲透性。GBＲ溶液沖洗角膜后，將其固定在Franz擴(kuò)散池中，角膜固定在供給池與接收池之間，其中供給池與角膜的上皮細(xì)胞接觸。將每個(gè)樣品0.5mL和新鮮配置的GBＲ溶液5.0mL分別加入到供給池和吸收池中。攪拌速率和溫度分別為200r·min－1和34℃。分別在0.5，1，1.5，，2，3，4，6h從接收池取樣，每次取樣0.5mL，并同時(shí)補(bǔ)加GBＲ溶液0.5mL到接收池中。樣品過(guò)0.22μm微孔濾·10·第23卷第23期2017年12月中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志ChineseJournalofExperimentalTraditionalMedicalFormulaeVol．23，No．23Dec．，2017

［17］。以10%胎牛血清和0.1g·L－1雙抗(鏈霉素與青霉素)的DMEM/F-12為細(xì)胞培養(yǎng)液。在5%CO2的水飽和濕度，37℃細(xì)胞培養(yǎng)箱中培養(yǎng)iHCEC，培養(yǎng)5～6d后即可進(jìn)行傳代。當(dāng)細(xì)胞長(zhǎng)至復(fù)層結(jié)構(gòu)時(shí)可用于藥物的角膜滲透研究。角膜上皮細(xì)胞的上層為供給池，下層為接收池。供給池加入樣品0.5mL，接收池加入GBＲ溶液1.5mL，將Transwell培養(yǎng)板置于34℃空氣浴恒溫振蕩器中，分別在30，60，90，120，180，240min時(shí)從接收池中取樣200μL并加入同體積的新鮮模擬淚液，采用HPLC測(cè)定，計(jì)算角膜累積透過(guò)量，細(xì)胞滲透曲線(xiàn)見(jiàn)圖2。圖2BH水溶液和Mt-BH-LP在iHCEC中的滲透曲線(xiàn)Fig．2PermeabilitycurvesofbetaxololhydrochlorideaqueoussolutionandMt-BH-LPiniHCECMt-BH-LP的細(xì)胞滲透系數(shù)與藥物透過(guò)量分別為0.765×10－5μg·cm·s－1和1.32μg，低于BH水溶液的細(xì)胞滲透系數(shù)(1.214×10－5μg·cm·s－1)與藥物透過(guò)量(1.81μg)，這可能是由于BH水溶液為溶液劑，可以快速釋放完全;Mt-BH-LP為緩釋制劑，具有明顯的緩釋性能，且藥物釋放需要從骨架中通過(guò)擴(kuò)散釋放出來(lái)，因此Mt-BH-LP細(xì)胞滲透系數(shù)與藥物透過(guò)量相對(duì)BH水溶液較低。細(xì)胞滲透性試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)一步表明了Mt-BH-LP具有很好的緩釋性能。3討論硫酸銨梯度法是一種主動(dòng)載藥法，利用硫酸銨水溶液為脂質(zhì)體的內(nèi)水相，緩沖溶液為外水相，在磷脂雙分子層兩側(cè)產(chǎn)生硫酸銨的濃度梯度。外水相中的弱堿性藥物分子通過(guò)磷脂雙分子層進(jìn)入內(nèi)水相后，與SO2－4形成硫酸鹽，因磷酸鹽難以跨越雙分子層，不能再返回外水相而滯留在脂質(zhì)體內(nèi)水相。這樣，外水相中的弱堿性分子持續(xù)不斷地進(jìn)入內(nèi)水相，而使藥物具有很高的包封率［18］。倍他洛爾為弱堿性化合物，分子狀態(tài)具有親脂性，易于穿過(guò)?

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