【摘要】：基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)是一大類催化活性仰賴鋅離子的金屬蛋白水解酶。在生理?xiàng)l件下,MMPs以酶原的形式存在；但是,如果存在像增長(zhǎng)因子以及細(xì)胞因子這些特異性的刺激時(shí),在體內(nèi)的MMPs就會(huì)出現(xiàn)過(guò)度表達(dá)和過(guò)度活化,繼而這些具有活性的MMPs會(huì)降解細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)也會(huì)降解基底膜,它們還與惡性腫瘤增殖、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、血管形成、牙周炎、腫瘤的擴(kuò)散轉(zhuǎn)移等一系列的疾病密切相關(guān)。 至今為止已被挖掘有20多種MMPs,唯—MMP-1, MMP-2和MMP-7是抗癌藥物的有效靶酶。其中,MMP-7已確定是由腫瘤細(xì)胞分泌的,并且可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞向癌細(xì)胞的演變,在胰腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、肝癌等多種惡性腫瘤中均被發(fā)現(xiàn)MMP-7的過(guò)度表達(dá)。因此,設(shè)計(jì)開發(fā)有效的MMP-7的抑制劑在防治癌細(xì)胞的擴(kuò)散、增殖以及轉(zhuǎn)移方面有著廣闊的藥物前景。 基于已知的MMP-7抑制劑的結(jié)合模式以及MMP-7的三維結(jié)構(gòu),本文設(shè)計(jì)了2-異丁基-3-羥基-丁酰-(S)-叔亮氨酸為基本骨架,并以本課題組開采了一種新式的鋅離子結(jié)合基團(tuán)硝基作為鋅離子結(jié)合基團(tuán)(zinc-binding group, ZBG)的一個(gè)系列的化合物的探索。 對(duì)目標(biāo)化合物26A,26B,26C,26D進(jìn)行了抑制活性的測(cè)試,其結(jié)果表明26A,26B,26C,26D對(duì)MMP-7均表現(xiàn)出了較好的抑制效果,其Ki值分別為165.57nM、55.93nM、98.47nM、83.33nM,與文獻(xiàn)已報(bào)道的MMP-7抑制劑相比較抑制效果較好。
【圖文】：

圖I.IMMP的晶體結(jié)構(gòu)在這個(gè)結(jié)構(gòu)域中含有兩種Zn2—，其中一個(gè)被稱為結(jié)構(gòu)Zn2+離子，因?yàn)樗桓Y(jié)構(gòu)有關(guān)；另一個(gè)被稱為催化Zn2+離子，因?yàn)樗诖呋钚灾行�，與催化活性密切相關(guān)。這一催化Zn2+具有高度保守的VAAHEXGHXXGXXH序列，其中三個(gè)組l#酸殘基與Zn2+離子配位，組成酶的催化活性中心[7】，，MMP的活性中心是高度保守的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，它們有顯著的序列同源性。在正常的人體生理?xiàng)l件下，許多MMP以酶原的方式存在體內(nèi)，沒(méi)有催化活性，可是，當(dāng)遭到外界刺激時(shí)，此區(qū)域被基質(zhì)金屬蛋白酶水解，Zn2+離子結(jié)合區(qū)域被暴露出來(lái)具有催化活性。MMPs與骨關(guān)節(jié)炎、腫瘤轉(zhuǎn)移、心血管疾病、血管形成、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、中性神經(jīng)系統(tǒng)疾病、牙周炎等一系列疾病密切相關(guān)因此，研究開發(fā)MMPs抑制劑（MMPIs)來(lái)有效地調(diào)控MMPs的活性，對(duì)于與MMPs相關(guān)的各種疾病，MMP丨藥物治療具有廣闊的藥物前景[15]。近年來(lái)，發(fā)現(xiàn)并不是所有的MMPs均能夠作為抗癌藥物的有效的IE酶，僅有MMP-1、MMP-2和MMP-7是抗癌藥物的有效的IE酶[i6]。況且，MMP-7是結(jié)構(gòu)域最小的MMP，它只包括催化結(jié)構(gòu)域區(qū)域和前肽結(jié)構(gòu)域區(qū)域及信號(hào)肽結(jié)構(gòu)

二苯并T側(cè)娜飯?zhí)定，实现翑\隨1’口袋達(dá)到充分的相互作用，又對(duì)R基團(tuán)進(jìn)行優(yōu)化，最后確定了化合物4。圖1.4是化合物4與MMP-12的晶體結(jié)構(gòu)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，化合物4是一個(gè)MMP-12有效的選擇性抑制劑，可口服并且用量少，在C端連接雜環(huán)，而沒(méi)有形成N端類似物，這對(duì)以后的設(shè)計(jì)開發(fā)MMPs抑制劑提供了新思路，化合物4對(duì)于治療潛在慢性阻塞肺疾病具有廣闊的藥物前景。3 4圖1.3 MMP-12有效的選擇性抑制劑5
【學(xué)位授予單位】：延邊大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：O629.8;R914.5

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本文編號(hào)：2578789