【摘要】：本論文以L-/D-酪氨酸分子為手性原料,通過對其苯環(huán)官能團化修飾后分別構建手性四氫異喹啉片段和氨基酸片段,然后通過手性片段的組合,合成(-)-renieramycin G的立體異構體,結合(-)-renieramycin G立體異構體的抗腫瘤活性結果,總結立體因素對(-)-renieramycin G抗腫瘤作用的影響,為進一步的作用機制研究奠定基礎。主要內(nèi)容如下：(一)、手性原料L-/D-酪氨酸高度功能化后,分別構建出兩對手性四氫異喹啉片段對映體和一對氨基酸片段對映體。其中兩對手性四氫異喹啉片段對映體的絕對構型通過NOESY、CD譜等手段進行了確證。在此基礎上,1,3-cis四氫異喹啉片段對映體與氨基酸片段對映體通過組合構建出1,3-cis的三個(-)-renieramycin G立體異構體((+)-renieramycin G.11,13-epi-(+)-renieramycin G和11,13-epi-(-)-renieramycin G),整條路線共22步,總產(chǎn)率在1-2%。細胞毒活性測試結果顯示：(+)-renieramycin G的抗腫瘤活性與天然產(chǎn)物(-)-renieramycin G相當,且比另外兩個異構體高一個數(shù)量級。結合立體異構體的拓撲構型,我們發(fā)現(xiàn)分子保持L型的拓撲構型是影響renieramycin G立體異構體抗腫瘤作用的一個重要因素。(二)、設計了三條路線對1,3-trans五并環(huán)骨架的構建進行探索,為1,3-trans的四個(-)-renieramycin G立體異構體的合成打下了基礎。1.參考文獻方法,首先嘗試了以1,3-cis四氫異喹啉片段與N甲基取代的氨基酸片段通過�；s合構建3-epi五并環(huán)骨架,當利用分子內(nèi)Pictet-Spengler反應構建五并環(huán)骨架時,只得到了形成烯烴的副產(chǎn)物,未得到目標產(chǎn)物。2.探索了以1,3-trans四氫異喹啉與N未甲基取代的氨基酸片段通過�；s合構建1-epi五并環(huán)骨架。盡管在模型反應中,1,3-cis四氫異喹啉與N未甲基取代的氨基酸片段�；s合構建五并環(huán)骨架時,分子內(nèi)的Pictet-Spengler反應取得了很好的合環(huán)效果,但是由于1,3-trans四氫異喹啉空間位阻的影響導致其與N未甲基取代的氨基酸片段�；s合受阻。3.以苯環(huán)高度功能化的酪氨酸衍生物為原料構建1,3-trans四氫異喹啉,通過分子間的Pictet-Spengler反應與氨基酸片段構建1,3'-雙四氫異喹啉中間體,然后通過分子內(nèi)酰胺環(huán)的形成構建1-epi五并環(huán)骨架。目前已經(jīng)得到了1,3'-雙四氫異喹啉,進一步的研究正在探索中。
【學位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學院
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R914;R96

【參考文獻】

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1 ;A new and efficient method for the synthesis of isoquinoline-3-carboxylate[J];Chinese Chemical Letters;2008年03期

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本文編號：2567825