【摘要】：微管是存在于真核細胞中一種具有極性的細胞骨架,由多種微管蛋白亞基組成,與其他蛋白共同組成紡錘體、中心體等多種細胞器,對維持細胞形態(tài)保證細胞的正常生命活動具有十分重要的意義。眾所周知,腫瘤細胞與正常組織細胞最大的區(qū)別在于前者能不受限制地進行有絲分裂,而細胞進行有絲分裂必須依靠微管形成的紡錘體。另外,腫瘤細胞的增殖、癌組織的轉(zhuǎn)移和擴散等過程都要靠周圍組織中大量的新生血管來供應(yīng)營養(yǎng)物質(zhì),而構(gòu)成這些新生血管的血管內(nèi)皮細胞生長發(fā)育并不成熟,它們也需要依靠微管組成的網(wǎng)狀骨架來支撐其基本形態(tài),保障其基本的生命活動。若抑制微管的形成必將導(dǎo)致紡錘體和新生血管的生成受阻,前者將使腫瘤細胞無法進行正常的有絲分裂而逐漸凋亡,后者將使腫瘤組織因缺血而壞死,由此可見,微管在腫瘤的生長和擴散過程中起著至關(guān)重要的作用。近年來,隨著藥物化學(xué)和分子藥理學(xué)等的發(fā)展,人們對惡性腫瘤的生物學(xué)本質(zhì)與特征有了更加清楚的認識,同時對微管與癌癥之間的關(guān)系有了更深入的理解,從而促使微管蛋白抑制劑成為近幾年來抗癌藥物研發(fā)的一個熱門領(lǐng)域。最初的微管蛋白抑制劑主要是一些活性非常好的天然產(chǎn)物,比如秋水仙堿、長春堿、紫杉醇等。天然產(chǎn)物活性雖好,但在臨床應(yīng)用上出現(xiàn)了許多嚴(yán)重的毒副反應(yīng),極大限制了它們在臨床上的應(yīng)用。隨著有機合成與計算機輔助藥物設(shè)計技術(shù)的飛速發(fā)展,大量結(jié)構(gòu)新穎的小分子微管蛋白抑制劑類抗腫瘤化合物被發(fā)現(xiàn)。近年來文獻報道的該類抑制劑雖然種類繁多、結(jié)構(gòu)多樣,但大部分屬于雜環(huán)類化合物,其結(jié)構(gòu)主要集中在三唑類、吲哚類、吡唑類、嘧啶類、咪唑類、磺酰胺類等。其中,三唑環(huán)因具有更好的生物多樣性,且結(jié)構(gòu)簡單、合成容易,而倍受青睞。基于以上研究背景,本論文以課題組前期發(fā)現(xiàn)的具有較高腫瘤抑制活性的三唑類化合物TR-33為先導(dǎo),并借鑒CA-4的結(jié)構(gòu)特點,設(shè)計合成了78個未見文獻報道的新型1,2,4-三唑類化合物(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ系列)。具體研究內(nèi)容初步概括如下：1、本文比較全面系統(tǒng)地總結(jié)了近年來文獻報道的微管蛋白抑制劑,并從化合物的結(jié)構(gòu)類型、抗腫瘤活性以及作用機制等方面的做了比較詳細的介紹。2、以課題組前期發(fā)現(xiàn)的具有較高腫瘤抑制活性的化合物TR-33為先導(dǎo),對其進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化。通過采用延長三唑環(huán)5-位的三甲氧基苯基碳鏈及用雜環(huán)取代苯環(huán)的方法,設(shè)計并合成了22個Ⅰ系列化合物。此外,保留3,4,5-三甲氧基苯基,將異吲哚環(huán)替換成取代苯環(huán),設(shè)計合成了30個結(jié)構(gòu)全新的3,4,5,-三取代-1,2,4-三唑衍生物(系列Ⅱ)。所有目標(biāo)化合物均采用核磁共振氫譜(1H-NMR)、核磁共振碳譜(13C-NMR)、ESI低分辨質(zhì)譜(ESI-MS)及元素分析或高分辨質(zhì)譜(HRMS)進行了結(jié)構(gòu)表征。3、以三唑類化合物TR-33為先導(dǎo),并借鑒CA-4的結(jié)構(gòu)特點,保留其必須的活性基團3,4,5-三甲氧基苯基,同時,以三唑并噻二嗪的環(huán)狀結(jié)構(gòu)取代CA-4的乙烯橋部位,并在六元環(huán)上引入雜環(huán)例如呋喃環(huán)、噻吩環(huán)等,設(shè)計合成了一類結(jié)構(gòu)新穎的三唑并噻二嗪類小分子微管蛋白抑制劑(系列Ⅲ),共26個化合物。所有目標(biāo)化合物均采用1H-NMR、13C-NMR、ESI-MS及元素分析進行了結(jié)構(gòu)表征。4、采用MTI、法,選取人結(jié)腸癌細胞株(HT-29)、人結(jié)腸癌細胞株(HCT-116)、人前列腺癌細胞株(PC-3)、人乳腺癌細胞株(MCF-7)、人肝癌細胞株(HepG2)、人肺癌細胞株(A549)、人宮頸癌細胞株(Hela)、人胃癌細胞株(MKN-45)中的四種對所有目標(biāo)化合物進行了體外腫瘤抑制活性的測試。結(jié)果發(fā)現(xiàn),大部分目標(biāo)化合物對測試腫瘤細胞都有較強的抑制作用。其中,化合物Ⅲz.對PC-3、HepG2、A549、MCF-7的ICso值分別為5.09、3.70、12.74、28.40μmol·L-1,對部分細胞的抑制作用優(yōu)于陽性對照藥CA-4,體現(xiàn)了進一步研究的價值。此外,化合物Ⅱ-23對人前列腺癌細胞株P(guān)C-3的抑制活性也優(yōu)于陽性對照藥CA-4。5、選擇腫瘤細胞抑制活性較好的一些代表性化合物,以CA-4為陽性對照,進行了微管蛋白聚合抑制活性測試。結(jié)果表明,大部分化合物都對微管蛋白聚合產(chǎn)生了一定的抑制作用,目前尚有部分目標(biāo)化合物的微管蛋白聚合抑制活性測試正在進行中。6、選取系列Ⅰ化合物進行了體外殺菌活性測試。殺菌活性的結(jié)果顯示：系列Ⅰ化合物對葡萄潰瘍病菌、火龍果黑斑病菌、芒果蒂腐病菌及蘋果輪紋病菌4種供試菌具有一定的抑制活性。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R91;R914.5

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本文編號：2465257