【摘要】：抗乙肝候選新藥替芬泰(Y101)是一類苯丙氨酸二肽衍生物,有全新的抗乙肝病毒機(jī)制和良好的抗乙肝病毒作用。本文應(yīng)用基于熒光測(cè)定的高通量細(xì)胞色素P450酶(cytochrome P450,CYP)抑制篩選試劑盒,通過(guò)測(cè)定所得的熒光強(qiáng)度值,計(jì)算剩余酶活性及半數(shù)抑制濃度(IC50),評(píng)估Y101對(duì)CYP同工酶的抑制潛能,結(jié)果表明Y101對(duì)CYP1A2、CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6產(chǎn)生抑制作用的可能性較小(IC_(50)均大于100μmol·L~(-1))。人原代培養(yǎng)肝細(xì)胞中加入Y101培養(yǎng)72 h,以"Cocktail"法混合加入CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4的探針底物進(jìn)行反應(yīng),液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(LC-MS/MS)法同時(shí)測(cè)定上述探針底物經(jīng)CYP同工酶代謝的代謝產(chǎn)物濃度,計(jì)算CYP同工酶的剩余酶活性。實(shí)驗(yàn)組與空白對(duì)照組相比的酶活性比值均小于1(在0.662~0.928之間),與陽(yáng)性對(duì)照組相比均小于其誘導(dǎo)能力的40%,結(jié)果表明Y101對(duì)CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4無(wú)誘導(dǎo)潛能。結(jié)果表明,Y101可能不會(huì)在聯(lián)合用藥的過(guò)程中發(fā)生基于CYP酶抑制或誘導(dǎo)的代謝性相互作用。
[Abstract]:Tifentai (Y101) is a class of phenylalanine dipeptide derivatives, which has a new anti-HBV mechanism and a good anti-HBV effect. High throughput cytochrome P450 enzyme (cytochrome P450 CYP) inhibition screening kit based on fluorescence assay was used to calculate the residual enzyme activity and half inhibitory concentration (IC50). The inhibitory potential of Y101 on CYP isozyme was evaluated. The results showed that Y101 was less likely to inhibit CYP1A2,CYP3A4,CYP2C9,CYP2C19 and CYP2D6 (IC_ (50) > 100 渭 mol L ~ (-1). In primary culture of human hepatocytes, Y101 was added for 72 h, and the probe substrates of CYP1A2,CYP2B6 and CYP3A4 were mixed with "Cocktail" method for the reaction. The concentrations of metabolites metabolized by CYP isozyme were determined by liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS/MS), and the residual enzyme activity of CYP isozyme was calculated. Compared with the blank control group, the ratio of enzyme activity in the experimental group and the blank control group was less than 1 (in the range of 0.6620.928) and less than 40% of the inducing ability of the positive control group. The results showed that Y101 had no inductive potential on CYP1A2,CYP2B6 and CYP3A4. The results showed that Y101 might not have metabolic interaction based on inhibition or induction of CYP enzyme during the course of combined administration.
【作者單位】： 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所天津市放射醫(yī)學(xué)與分子核醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室;天津藥物研究院釋藥技術(shù)與藥代動(dòng)力學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室;天津大學(xué);
【基金】：科技部國(guó)家科技重大專項(xiàng)課題資助項(xiàng)目(2011ZX09102-009-02) 國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目(81430096;81302870) 國(guó)家科技重大專項(xiàng)資助項(xiàng)目(2012ZX09506001-006) 貴州省中藥現(xiàn)代化科技產(chǎn)業(yè)研究開發(fā)專項(xiàng)項(xiàng)目([2010]5018)
【分類號(hào)】：R96

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本文編號(hào)：2376983