本文選題：艾塞那肽 + 口服給藥　； 參考：《煙臺大學》2014年碩士論文

【摘要】：蛋白多肽類藥物口服給藥系統(tǒng)具有很好的患者順應性，但口服給藥始終存在生物利用度低的難題。本研究采用快速膜乳化技術，制備粒徑均一的載艾塞那肽（Exenatide）的PLGA/SA納微球用于口服給藥的研究。在PLGA(Poly(lactic-co-glycolic acid))中復配一定量的硬脂胺（Stearylamine, SA），使納微球帶有正電荷，既可以降低載藥納微球的突釋效應，獲得平穩(wěn)的緩慢釋放，又可以通過靜電作用延長納微球在體內的滯留時間，有利于Exenatide的口服吸收，提高口服生物利用度；進一步在納微球表面進行聚乙二醇（Poly(ethyleneglycol)，PEG）和CSKSSDYQC (CSK)多肽的雙修飾：PEG鏈的修飾可以使納微球穿透粘液層，到達腸道上皮細胞表面；CSK多肽與腸道杯狀細胞具有很好的親和性，可以改善載體跨腸道粘膜層的轉運效率，進一步提高口服生物利用度。本文主要分為以下三個部分： 第一部分采用快速膜乳化技術結合溶劑揮發(fā)法制備PLGA/SA納微球。通過優(yōu)化固化溫度、超聲功率、SA比例、PLGA分子量、內水相NH4HCO3的濃度等因素，制備出Exenatide的裝載量4%、包埋率和累積釋放率均達到80%以上帶正電荷的納微球。與帶負電荷的PLGA納微球相比，口服給藥后，，帶正電的PLGA/SA納微球能夠更好地促進小腸對Exenatide的吸收，獲得了更好的降血糖效果。 第二部分采用超聲結合快速膜乳化的方法制備出粒徑分別為300nm、1μm和4μm的PLGA/SA納微球，比較不同粒徑對Exenatide口服吸收的影響，體外細胞實驗和體內動物實驗均表明，1μm的PLGA/SA納微球透膜效果、口服生物利用度和降血糖效果均最好。 第三部分通過PEG和CSK多肽的修飾，制備出了靶向杯狀細胞的PLGA/SA-PEG-CSK納微球。PEG的引入不僅延長了納微球在體內的停留時間，也提高了Exenatide的口服生物利用度和降血糖效果；CSK多肽的引入通過納微球與杯狀細胞的特異性結合，促進小腸對納微球的吸收，進一步提高Exenatide的口服生物利用度和降血糖效果。
[Abstract]:The oral delivery system of protein polypeptide drugs has good compliance with patients, but the problem of low bioavailability always exists in oral administration. In this study, PLGA / SA nanospheres with uniform particle size were prepared by rapid membrane emulsification for oral administration. In PLGAA Polylactic-co-glycolic acidido), a certain amount of stearic amines Stearylamine (SAA) is added to make the nanospheres have positive charge, which can not only reduce the sudden release effect of the drug loaded nanospheres, but also prolong the retention time of the nanospheres through electrostatic action. It is beneficial to the oral absorption of Exenatide and the increase of oral bioavailability, and the modification of PEG and CSKSDYQC) polypeptides on the surface of nanospheres can make the nanospheres penetrate the mucus layer. To reach the surface of intestinal epithelial cells, CSK peptide has good affinity with goblet cells, which can improve the transport efficiency of the carrier through the intestinal mucosal layer, and further improve the oral bioavailability. This paper is divided into three parts: in the first part, PLGA / SA nanospheres were prepared by rapid membrane emulsification combined with solvent volatilization. By optimizing the curing temperature, ultrasonic power and the molecular weight of PLGA, the concentration of NH _ 4HCO _ 3 in aqueous phase, the encapsulation rate and cumulative release rate of Exenatide nanospheres with positive charge were over 80%. Compared with the negatively charged PLGA nanospheres, the positively charged PLGA / SA nanospheres improved the absorption of Exenatide in the small intestine after oral administration. In the second part, PLGA / SA nanospheres with particle sizes of 300 nm 1 渭 m and 4 渭 m were prepared by ultrasonic and rapid membrane emulsification. The effects of different particle sizes on the oral absorption of Exenatide were compared. Cell experiments in vitro and animal experiments in vivo showed that PLGA / SA nanospheres with 1 渭 m had the best permeation effect, oral bioavailability and hypoglycemic effect. The third part was modified by PEG and CSK peptides. PLGA / SA-PEG-CSK nanospheres. PEG targeting goblet cells were prepared. The introduction of PLGA / SA-PEG-CSK nanospheres not only prolonged the residence time of nanospheres in vivo, The oral bioavailability of Exenatide and the hypoglycemic effect of CSK polypeptide were also improved by the specific binding of nanospheres to goblet cells, thus promoting the absorption of nanospheres in the small intestine, and further improving the oral bioavailability and hypoglycemic effect of Exenatide.
【學位授予單位】：煙臺大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R944

【共引文獻】

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本文編號：1996730