本文選題：XDR　切入點(diǎn)：舒巴坦　出處：《山東大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：第一章：鮑曼不動(dòng)桿菌感染臨床特點(diǎn)[研究背景]鮑曼不動(dòng)桿菌是一種非發(fā)酵乳糖的,需氧的,革蘭氏染色陰性的多形不動(dòng)桿菌。近幾十年來(lái),由鮑曼不動(dòng)桿菌誘發(fā)的感染日益增多。鮑曼不動(dòng)桿菌是機(jī)會(huì)性致病菌,在免疫能力缺損的住院患者中,發(fā)病率高。由于鮑曼不動(dòng)桿菌具有極強(qiáng)的耐藥能力,近年來(lái),醫(yī)學(xué)界把鮑曼不動(dòng)桿菌定義為人類(lèi)紅色預(yù)警病原體。鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥能力得益于其具有多種耐藥機(jī)制,這些機(jī)制包括：產(chǎn)生β內(nèi)酰胺酶,氨基糖苷類(lèi)修飾酶,喹諾酮類(lèi)作用位點(diǎn)突變,以及多種多樣的外排泵機(jī)制和外膜蛋白的變異。所有這些均可導(dǎo)致細(xì)菌高度耐藥,從而使得抗菌藥物的選擇嚴(yán)重受限。鮑曼不動(dòng)桿菌可引起全身各系統(tǒng)感染,這些感染嚴(yán)重程度不同,患者預(yù)后也有很大差異。主要感染類(lèi)型包括：醫(yī)院獲得性肺炎,社區(qū)獲得性肺炎,外傷及戰(zhàn)爭(zhēng)傷,腦膜炎,尿路感染等。鮑曼不動(dòng)桿菌為機(jī)會(huì)性致病菌,在多種原發(fā)病基礎(chǔ)上合并該菌感染,合并感染可以導(dǎo)致患者的生存率下降。我院為部級(jí)三級(jí)甲等醫(yī)院,收治來(lái)自省內(nèi)以及臨近省市的疑難危重患者,患者往往病情重,鮑曼不動(dòng)桿菌感染發(fā)病率高,但目前尚無(wú)臨床研究對(duì)我院鮑曼不動(dòng)桿菌感染的總體特點(diǎn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。本研究旨在分析醫(yī)院獲得性鮑曼不動(dòng)桿菌感染的人群分布,菌株耐藥性分析以及感染鮑曼不動(dòng)桿菌患者的預(yù)后評(píng)估。并進(jìn)一步探討了感染高度耐藥菌株與感染普通耐藥菌株的人群基礎(chǔ)狀況以及預(yù)后的差異。為臨床預(yù)防以及經(jīng)驗(yàn)性治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染奠定基礎(chǔ),并為鮑曼不動(dòng)桿菌感染抗菌藥物選擇的研究提供方向。[研究方法]本研究收集了2014年1月至2015年12月間,山東大學(xué)齊魯醫(yī)院各臨床科室診斷為鮑曼不動(dòng)桿菌感染的病例共842例,入選標(biāo)準(zhǔn)包括：臨床標(biāo)本中分離出鮑曼不動(dòng)桿菌；有相應(yīng)的感染癥狀、體征、影像學(xué)表現(xiàn)；有相應(yīng)治療。其中女性患者214人,男性患者628人。應(yīng)用exel記錄以及SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。統(tǒng)計(jì)分析了鮑曼不動(dòng)桿菌感染的人群的總體特點(diǎn),包括性別,年齡,科室分布,以及感染菌株耐藥情況,患者基礎(chǔ)狀況以及預(yù)后分析,并分析比較了感染高度耐藥菌株與感染普通耐藥菌株的人群基礎(chǔ)狀況以及預(yù)后的差異。[研究結(jié)果]鮑曼不動(dòng)桿菌感染的患者為842人,其中男性患者628名,女性患者214名。鮑曼不動(dòng)桿菌感染的患者中,老年人所占比重最高,為62.47%,少年組最低,為1.66%。在所有842例病例中,多次分離出鮑曼不動(dòng)桿菌的病例占多數(shù),共560例,占總數(shù)的66.51%。2014年間鮑曼不動(dòng)桿菌感染的患者為409例,2015年為433例。2014年各月份病例數(shù)分布不規(guī)律,無(wú)明顯高峰低谷。2015年可見(jiàn)兩個(gè)明顯高峰期,即2014年12月到2015年1月,以及2015年3月到7月。鮑曼不動(dòng)桿菌感染患者分布于我院40個(gè)臨床科室中,其中ICU病房患者最多,其次為保健病房,再次為呼吸監(jiān)護(hù)室,以及呼吸科病房。分離出鮑曼不動(dòng)桿菌菌株的各種臨床標(biāo)本,痰液最多,單純從痰液中分離出菌株的患者為663例,占總數(shù)的78.74%。分離出高度耐藥菌的病例所占比率為71.02%。所有分離出鮑曼不動(dòng)桿菌的病例,對(duì)替加環(huán)素保持敏感的占45.13%。除去未對(duì)頭孢哌酮舒巴坦進(jìn)行敏感性檢測(cè)的病例,分離出鮑曼不動(dòng)桿菌的病例,對(duì)頭孢哌酮舒巴坦耐藥的比率,2014年為38.96%,2015年為63.06%,p值0.05,結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。分離出鮑曼不動(dòng)桿菌的病例,對(duì)亞胺培南耐藥的比率,2014年為85.82%,2015年為83.83%。所有基礎(chǔ)狀況中,出現(xiàn)鮑曼不動(dòng)桿菌感染之前應(yīng)用廣譜抗生素治療的比率最高為76.25%；其次為合并其他細(xì)菌或真菌感染的患者,占所有患者的比率為57.6%；所有患者中有人工氣道的占54.51%,其中氣管插管患者占21.61%,氣管切開(kāi)患者占32.9%;前述三種基礎(chǔ)情況,在所有感染鮑曼不動(dòng)桿菌的患者中占到半數(shù)以上。近期有外傷或者手術(shù)史的患者占所有患者的45.49%；所有患者中有冠心病的占36.34%,有糖尿病的占18.41%,有慢性阻塞性肺病的占11.05%�；颊叩霓D(zhuǎn)歸情況,其中治愈的患者為8.67%,多為新生兒：好轉(zhuǎn)的患者所占比率最高為63.66%,粗死亡率為13.06%,余14.61%為自動(dòng)出院。高度耐藥組與非高度耐藥組相比,14個(gè)項(xiàng)目中,兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的有8項(xiàng),包括：年齡、COPD、CAD、氣管切開(kāi)、人工氣道、前期抗生素治療、住院天數(shù)以及病死率；兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的有6項(xiàng),包括：男性、女性、DM、氣管插管、外傷或手術(shù)、合并其他細(xì)菌或真菌感染。[結(jié)論]1.鮑曼不動(dòng)桿菌感染患者以男性居多,老年人為主。偶有小規(guī)模暴發(fā),可呈現(xiàn)一定高峰期。2.鮑曼不動(dòng)桿菌感染患者臨床分布廣,涉及40個(gè)臨床科室,其中ICU患者最多。HAP最常見(jiàn)。3.鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)替加環(huán)素、頭孢哌酮舒巴坦、亞胺培南三種臨床常用抗菌藥物耐藥形勢(shì)嚴(yán)峻。4.年齡大、患有COPD或CAD、前期應(yīng)用抗生素、氣管切開(kāi)增加感染高度耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的風(fēng)險(xiǎn)。5.感染高度耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌會(huì)延長(zhǎng)患者住院時(shí)間,增加病死率。第二章：泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌抗菌藥物選擇的體外研究[研究背景]根據(jù)耐藥能力的不同,可把細(xì)菌分為多重耐藥,泛耐藥以及全耐藥。多重耐藥是指細(xì)菌對(duì)三種以上的抗菌藥物類(lèi)型內(nèi)的至少一種抗菌藥物不敏感；泛耐藥是指細(xì)菌僅對(duì)一種或兩種類(lèi)型的抗菌藥物保留敏感性,而對(duì)其他被檢測(cè)的藥物類(lèi)型內(nèi)的至少一種藥物不敏感；全耐藥是指細(xì)菌對(duì)被檢測(cè)到的全部藥物均不敏感。對(duì)多種抗生素產(chǎn)生耐藥的細(xì)菌的出現(xiàn)及播散是醫(yī)學(xué)界一大隱憂,而由多重耐藥菌誘發(fā)的感染臨床控制困難。這一現(xiàn)象在醫(yī)院獲得性感染中尤為明顯。接受手術(shù),器官移植,高效免疫抑制治療,以及患有血液病及獲得性免疫缺陷綜合征的患者非常容易成為醫(yī)院獲得性感染的受害者。合并感染會(huì)延長(zhǎng)患者住院時(shí)間,增加住院費(fèi)用,加重藥物毒副作用并且增加病死率,同時(shí)也給國(guó)民經(jīng)濟(jì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。在所有已知報(bào)道的多重耐藥甚至全耐藥細(xì)菌中,不發(fā)酵乳糖的革蘭氏陰性桿菌如鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞桿菌占據(jù)重要的一席之地。得益于其固有的附加耐藥機(jī)制,這種類(lèi)型的細(xì)菌具有快速獲得耐藥的能力。也就是說(shuō),當(dāng)一種抗生素應(yīng)用于對(duì)抗該類(lèi)細(xì)菌感染后,細(xì)菌短時(shí)間即可對(duì)該抗生素耐藥,并且這種耐藥能力可在細(xì)菌中廣泛播散,從而使此種抗生素不能再用于對(duì)抗該種細(xì)菌感染。這些耐藥機(jī)制包括：產(chǎn)生p內(nèi)酰胺酶、超廣譜p內(nèi)酰胺酶或碳青霉素稀酶,核糖體16s亞基甲基化,細(xì)胞膜通透性改變,染色體基因突變,外排泵及攜帶耐藥基因的質(zhì)粒的傳遞等。近些年,鮑曼不動(dòng)桿菌尤其泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的一線抗菌藥物選擇局限于多粘菌素、碳青霉烯以及p內(nèi)酰胺酶抑制劑。隨著耐碳青霉烯的鮑曼不動(dòng)桿菌在世界各地的相繼出現(xiàn),抗感染藥物的選擇愈加局限,給臨床工作帶來(lái)巨大挑戰(zhàn)。因此相關(guān)研究人員積極檢測(cè)臨床上已經(jīng)極少應(yīng)用于普通細(xì)菌感染的老舊藥物,并且努力研發(fā)新型藥物,用以應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)。此外,某些抗生素聯(lián)合用藥可以產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng),增強(qiáng)抗菌效力,并且減少耐藥的發(fā)生,減少藥物用量從而減輕藥物的毒副作用,成為應(yīng)對(duì)耐藥菌感染的另一選擇。近年來(lái),許多實(shí)驗(yàn)室及臨床研究顯示,抗生素聯(lián)合用藥在對(duì)抗耐藥細(xì)菌感染上具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。因此,抗生素聯(lián)合用藥效應(yīng)的檢測(cè)也成為對(duì)抗泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染的研究熱點(diǎn)。本實(shí)驗(yàn)檢測(cè)了臨床現(xiàn)有以及即將應(yīng)用于臨床的多種抗菌藥物對(duì)泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的體外抗菌活性,多種抗菌藥物兩兩組合的聯(lián)合體外抗菌效應(yīng),篩選出高效抗菌藥物組合,進(jìn)行時(shí)間殺菌曲線檢測(cè),為泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染的經(jīng)驗(yàn)性治療提供理論基礎(chǔ)。此外,本實(shí)驗(yàn)固定在兩個(gè)相鄰年份相似的時(shí)間段收集細(xì)菌,以便分析比較細(xì)菌耐藥性的變遷。對(duì)不同時(shí)間段的細(xì)菌做藥物敏感性評(píng)價(jià),以保證臨床用藥指導(dǎo)的時(shí)效性。本研究分為三部分進(jìn)行。第一部分舒巴坦和替加環(huán)素是目前臨床常用于抗多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染的藥物。多粘菌素因?yàn)榫哂休^強(qiáng)的耳腎毒性,在我國(guó)現(xiàn)在已經(jīng)較少應(yīng)用于臨床,而在西方國(guó)家,多粘菌素的使用仍然較為廣泛。尤其近年來(lái),多粘菌素顯示出對(duì)耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌較強(qiáng)的抗菌活性,成為國(guó)外對(duì)抗該菌感染的一線用藥。多粘菌素類(lèi)包括多粘菌素B和多粘菌素E兩種,后者又稱(chēng)粘桿菌素。利福平現(xiàn)在基本只用于抗結(jié)核桿菌感染,有研究顯示利福平對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌也具有良好的抗菌活性,因其作用機(jī)制特殊,尚未出現(xiàn)鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)其嚴(yán)重耐藥現(xiàn)象。目前尚無(wú)研究綜合檢測(cè)前述抗菌藥物對(duì)泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的抗菌效果及聯(lián)合抗菌效應(yīng)。本實(shí)驗(yàn)首先應(yīng)用微量肉湯法檢測(cè)了已知可能對(duì)耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌具有抗菌活性的粘桿菌素、利福平、舒巴坦、替加環(huán)素四種抗菌藥物單獨(dú)的體外抗菌效應(yīng)。后應(yīng)用棋盤(pán)法測(cè)定四種抗菌藥物兩兩聯(lián)合的聯(lián)合抗菌效應(yīng),以篩選出高效的對(duì)抗泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染的抗菌藥物及藥物組合,為泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染的臨床治療提供新選擇。[研究方法]本實(shí)驗(yàn)于2012.11至2013.06期間收集了來(lái)自臨床標(biāo)本的泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌菌株,對(duì)于連續(xù)多次培養(yǎng)出泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的病人,只取一次培養(yǎng)出的菌株。紙片法重篩：紙片法檢測(cè)了所收集鮑曼不動(dòng)桿菌菌株對(duì)氨曲南、哌拉西林、替卡西林／克拉維酸、頭孢曲松、頭孢他定、美羅培南、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、慶大霉素、阿米卡星、妥布霉素、磺胺甲嗯唑、四環(huán)素的耐藥性。最終篩選出符合標(biāo)準(zhǔn)的泛耐藥菌株25株,所收集標(biāo)本中有21株來(lái)自痰培養(yǎng),2株來(lái)自血培養(yǎng),2株來(lái)自傷口分泌物培養(yǎng)。用微量肉湯稀釋法分別檢測(cè)了粘桿菌素、利福平、舒巴坦、替加環(huán)素四種已知對(duì)泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌可能有效的抗菌藥物的最小抑菌濃度(MIC),并應(yīng)用棋盤(pán)法檢測(cè)了前述四種抗菌藥物兩兩聯(lián)合的部分抑菌濃度(FIC),計(jì)算出部分抑菌濃度指數(shù)(FICI)。統(tǒng)計(jì)分析了一種抗生素分別與0.5MIC及0.25MIC另一種抗生素聯(lián)合時(shí),其MIC的變化規(guī)律。[研究結(jié)果]2012.11至2013.06期間收集的25株泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌體外抗菌實(shí)驗(yàn)結(jié)果：1.單一用藥抗菌效應(yīng)利福平MIC范圍0.5-8 ug/mL, MIC50 2ug/mL, MIC90 8ug/mL,敏感率44%;粘桿菌素MIC范圍2-16 ug/mL, MIC50 2ug/mL, MIC90 8ug/mL,敏感率88%；舒巴坦MIC范圍4-≥128 ug/mL, MIC50 32ug/mL, MIC90 64ug/mL,敏感率16%；替加環(huán)素MIC范圍1-4 ug/mL, MIC50 2ug/mL, MIC90 2ug/mL,敏感率92%。2.兩兩聯(lián)合FICI粘桿菌素/利福平組合：出現(xiàn)部分協(xié)同效應(yīng)的比率為56%,相加效應(yīng)比率為36%,無(wú)關(guān)效應(yīng)比率為8%,無(wú)協(xié)同及拮抗效應(yīng)。粘桿菌素/舒巴坦組合：出現(xiàn)部分協(xié)同效應(yīng)的比率為32%,相加效應(yīng)比率為24%,無(wú)關(guān)效應(yīng)比率為44%,無(wú)協(xié)同及拮抗效應(yīng)。粘桿菌素/替加環(huán)素組合：出現(xiàn)協(xié)同效應(yīng)比率為4%,部分協(xié)同效應(yīng)的比率為4%,相加效應(yīng)比率為36%,無(wú)關(guān)效應(yīng)比率為56%,無(wú)拮抗效應(yīng)。利福平/舒巴坦組合：出現(xiàn)協(xié)同效應(yīng)比率為4%,部分協(xié)同效應(yīng)的比率為32%,相加效應(yīng)比率為40%,無(wú)關(guān)效應(yīng)比率為24%,無(wú)拮抗效應(yīng)。利福平/替加環(huán)素組合：出現(xiàn)協(xié)同效應(yīng)比率為4%,部分協(xié)同效應(yīng)的比率為60%,相加效應(yīng)比率為16%,無(wú)關(guān)效應(yīng)比率為20%,無(wú)拮抗效應(yīng)。舒巴坦/替加環(huán)素組合：出現(xiàn)協(xié)同效應(yīng)比率為8%,部分協(xié)同效應(yīng)的比率為56%,相加效應(yīng)比率為20%,無(wú)關(guān)效應(yīng)比率為16%,無(wú)拮抗效應(yīng)。所有六種藥物組合里,舒巴坦與替加環(huán)素協(xié)同作用最強(qiáng),利福平與替加環(huán)素次之,粘桿菌素與利福平再次之,粘桿菌素與替加環(huán)素聯(lián)合抗菌效應(yīng)最差。所有藥物組合均未出現(xiàn)拮抗效應(yīng)。3.一種抗生素分別與0.5MIC及0.25MIC另一種抗生素聯(lián)合粘桿菌素：初始平均MIC 4 ug/mL聯(lián)合0.25MIC利福平時(shí)MIC降至0.83 ug/mL,聯(lián)合0.5 MIC利福平時(shí)MIC降至0.45 ug/mL;聯(lián)合0.25MIC替加環(huán)素時(shí)MIC降至1.66 ug/mL,聯(lián)合0.5 MIC替加環(huán)素時(shí)MIC降至0.26 ug/mL;聯(lián)合0.25MIC舒巴坦時(shí)MIC降至1.74 ug/mL,聯(lián)合0.5 MIC舒巴坦時(shí)MIC降至1.21 ug/mL。利福平：初始平均MIC 3.38 ug/mL聯(lián)合0.25MIC替加環(huán)素時(shí)MIC降至0.72 ug/mL,聯(lián)合0.5 MIC替加環(huán)素時(shí)MIC降至0.2 ug/mL;聯(lián)合0.25MIC粘桿菌素時(shí)MIC降至0.67 ug/mL,聯(lián)合0.5 MIC粘桿菌素時(shí)MIC降至0.25 ug/mL;聯(lián)合0.25MIC舒巴坦時(shí)MIC降至1.95 ug/mL,聯(lián)合0.5 MIC舒巴坦時(shí)MIC降至1.72ug/mL。舒巴坦：初始平均MIC 36.43 ug/mL聯(lián)合0.25MIC替加環(huán)素時(shí)MIC降至22.43 ug/mL,聯(lián)合0.5 MIC替加環(huán)素時(shí)MIC降至2.24 ug/mL;聯(lián)合0.25MIC粘桿菌素時(shí)MIC降至24.29 ug/mL,聯(lián)合0.5 MIC粘桿菌素時(shí)MIC降至8.05 ug/mL;聯(lián)合0.25MIC利福平時(shí)MIC降至28.21 ug/mL,聯(lián)合0.5 MIC利福平時(shí)MIC降至25.26 ug/mL替加環(huán)素：初始平均MIC 2.15 ug/mL聯(lián)合0.25MIC利福平時(shí)MIC降至0.54 ug/mL,聯(lián)合0.5 MIC利福平時(shí)MIC降至0.42 ug/mL;聯(lián)合0.25MIC舒巴坦時(shí)MIC降至0.7 ug/mL,聯(lián)合0.5 MIC舒巴坦時(shí)MIC降至0.57 ug/mL;聯(lián)合0.25MIC粘桿菌素時(shí)MIC降至0.84 ug/mL,聯(lián)合0.5 MIC粘桿菌素時(shí)MIC降至0.58 ug/mL。[結(jié)論]1.粘桿菌素、替加環(huán)素具有良好的體外抗菌效果,利福平單藥抗菌效果欠理想,而舒巴坦單獨(dú)應(yīng)用對(duì)泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌體外抗菌作用最差。2.粘桿菌素、利福平、舒巴坦及替加環(huán)素兩兩聯(lián)合可產(chǎn)生更有效的抗菌效應(yīng)。第二部分西他沙星是一種新型喹諾酮類(lèi)藥物,在我國(guó)已進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)階段,尚未應(yīng)用于臨床。已有研究顯示,西他沙星對(duì)耐碳青霉烯的鮑曼不動(dòng)桿菌有良好的抗菌效果,目前尚無(wú)研究檢測(cè)西他沙星對(duì)泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的抗菌活性,也無(wú)研究檢測(cè)西他沙星與其他抗菌藥物聯(lián)合對(duì)泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的抗菌效應(yīng)。本研究第二部分,檢測(cè)了西他沙星對(duì)泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的體外抗菌活性及其與粘桿菌素、利福平、舒巴坦、替加環(huán)素聯(lián)合的體外抗菌效應(yīng)。為臨床泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染的控制提供更多選擇。[研究方法]本實(shí)驗(yàn)后又于2013.11至2014.05收集了來(lái)自臨床標(biāo)本的泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌菌株,紙片法重新檢測(cè)鮑曼不動(dòng)桿菌菌株對(duì)氨曲南、哌拉西林、替卡西林／克拉維酸、頭孢曲松、頭孢他定、美羅培南、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、慶大霉素、阿米卡星、妥布霉素、磺胺甲嗯唑、四環(huán)素的耐藥性。得到符合標(biāo)準(zhǔn)的泛耐藥菌株24株,其中21株來(lái)自痰培養(yǎng),1株來(lái)自血培養(yǎng),1株來(lái)自腦脊液培養(yǎng),1株來(lái)自尿培養(yǎng)。微量肉湯稀釋法檢測(cè)了西他沙星及粘桿菌素、利福平、舒巴坦、替加環(huán)素的MIC,以及西他沙星與四種抗菌藥物聯(lián)合的FIC及FICI。統(tǒng)計(jì)分析了西他沙星分別與0.5MIC及0.25MIC另一種抗生素聯(lián)合時(shí),其MIC的變化規(guī)律；以及與0.5MIC及0.25MIC西他沙星聯(lián)合時(shí),四種抗菌藥物MIC的變化規(guī)律。[研究結(jié)果]2013.11至2014.05期間收集的24株泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌體外抗菌實(shí)驗(yàn)結(jié)果：1.單一用藥抗菌效應(yīng)西他沙星MIC范圍0.125-16 ug/mL, MIC50 1ug/mL, MIC90 2ug/mL,敏感率91.67%；利福平MIC范圍1-32 ug/mL, MIC50 4ug/mL, MIC90 16ug/mL,敏感率41.67%;粘桿菌素MIC范圍0.5-64 ug/mL, MIC50 2ug/mL, MIC90 8ug/mL,敏感率62.5%;舒巴坦MIC范圍4-≥128 ug/mL, MIC50 32ug/mL, MIC90 64ug/mL,敏感率16.67%;替加環(huán)素MIC范圍0.5-4 ug/mL, MIC50 2ug/mL, MIC90 4ug/mL,敏感率54.17%。2.與第一部分結(jié)果相比,替加環(huán)素的敏感率由92%下降至54.17%；粘桿菌素的敏感率由88%下降至62.5%;利福平的敏感率由44%下降至41.67%；舒巴坦的敏感率基本無(wú)變化。近一年來(lái),泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)替加環(huán)素的敏感性明顯下降,下降比率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3.西他沙星與四種抗菌藥物兩兩聯(lián)合FICI舒巴坦/西他沙星組合：出現(xiàn)協(xié)同效應(yīng)比率為12.5%,部分協(xié)同效應(yīng)的比率為41.67%,相加效應(yīng)比率為25%,無(wú)關(guān)效應(yīng)比率為20.83%,無(wú)拮抗效應(yīng)。利福平/西他沙星組合：出現(xiàn)協(xié)同效應(yīng)比率為12.5%,部分協(xié)同效應(yīng)的比率為25%,相加效應(yīng)比率為29.17%,無(wú)關(guān)效應(yīng)比率為33.33%,無(wú)拮抗效應(yīng)。粘桿菌素/西他沙星組合：出現(xiàn)協(xié)同效應(yīng)比率為12.5%,部分協(xié)同效應(yīng)的比率為16.67%,相加效應(yīng)比率為20.83%,無(wú)關(guān)效應(yīng)比率為50%,無(wú)拮抗效應(yīng)。替加環(huán)素/西他沙星組合：出現(xiàn)部分協(xié)同效應(yīng)的比率為29.17%,相加效應(yīng)比率為41.67%,無(wú)關(guān)效應(yīng)比率為29.17%,無(wú)協(xié)同及拮抗效應(yīng)。上述四種藥物組合,西他沙星與舒巴坦的協(xié)同及部分協(xié)同效應(yīng)最強(qiáng),與利福平、替加環(huán)素的協(xié)同效應(yīng)次之,與粘桿菌素聯(lián)合無(wú)關(guān)效應(yīng)比率最高。均無(wú)拮抗效應(yīng)。4.西他沙星與0.5MIC及0.25MIC的另一種抗生素聯(lián)合西他沙星：初始平均MIC 1.86 ug/mL聯(lián)合0.25MIC舒巴坦時(shí)MIC降至1 ug/mL,聯(lián)合0.5 MIC舒巴坦時(shí)MIC降至0.76 ug/mL;聯(lián)合0.25MIC利福平時(shí)MIC降至1.37 ug/mL,聯(lián)合0.5 MIC利福平時(shí)MIC降至0.78 ug/mL;聯(lián)合0.25MIC粘桿菌素時(shí)MIC降至1.05 ug/mL,聯(lián)合0.5 MIC粘桿菌素時(shí)MIC降至1.04 ug/mL;聯(lián)合0.25MIC替加環(huán)素時(shí)MIC降至1.82 ug/mL,聯(lián)合0.5 MIC替加環(huán)素時(shí)MIC降至1.15 ug/mL。4.四種抗菌藥物與0.5MIC及0.25MIC西他沙星聯(lián)合舒巴坦：初始平均MIC 29.54 ug/mL聯(lián)合0.25MIC西他沙星時(shí)MIC降至22.25 ug/mL,聯(lián)合0.5 MIC西他沙星時(shí)MIC降至12.79 ug/mL.利福平：初始平均MIC5 ug/mL聯(lián)合0.25MIC西他沙星時(shí)MIC降至3.82 ug/mL,聯(lián)合0.5 MIC西他沙星時(shí)MIC降至3.31 ug/mL。粘桿菌素：初始平均MIC 5.44 ug/mL聯(lián)合0.25MIC西他沙星時(shí)MIC降至4.16 ug/mL,聯(lián)合0.5 MIC西他沙星時(shí)MIC降至2.05 ug/mL。替加環(huán)素：初始平均MIC 2.71 ug/mL聯(lián)合0.25MIC西他沙星時(shí)MIC降至2.2 ug/mL,聯(lián)合0.5 MIC西他沙星時(shí)MIC降至1.73 ug/mL。[結(jié)論]1.西他沙星對(duì)泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌具有良好的抗菌效果。2.泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌菌株對(duì)粘桿菌素、利福平、替加環(huán)素的耐藥能力均增強(qiáng),其中尤以替加環(huán)素最為明顯。3.西他沙星與舒巴坦、粘桿菌素、利福平、替加環(huán)素兩兩聯(lián)合時(shí)有較好的聯(lián)合抗菌效應(yīng)。第三部分第二部分實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,四種藥物組合里,西他沙星與舒巴坦的聯(lián)合體外抗菌效應(yīng)最佳,為進(jìn)一步明確這兩種抗菌藥物的體外殺菌效果,我們對(duì)2014年11月至2015年12月收集的50株臨床分離的XDR鮑曼不動(dòng)桿菌進(jìn)行了體外殺菌實(shí)驗(yàn),并描繪相關(guān)時(shí)間-殺菌曲線。[研究方法]XDR鮑曼不動(dòng)桿菌菌株的分離及保存方法同前,不予贅述。舒巴坦及西他沙星對(duì)50株XDR鮑曼不動(dòng)桿菌臨床分離株的MIC及兩種抗菌藥物聯(lián)合的FIC及FICI的檢測(cè),方法同前,同樣不予贅述。時(shí)間-殺菌曲線：按耐藥性的不同,可以把所分離的菌株分為4組：對(duì)舒巴坦和西他沙星均敏感記為SS,對(duì)舒巴坦耐藥、對(duì)西他沙星敏感記為NS,對(duì)舒巴坦敏感、對(duì)西他沙星耐藥記為SN,對(duì)舒巴坦及西他沙星均耐藥記為NN。從前述四組中分別選取一株作為代表菌株,進(jìn)行時(shí)間-殺菌曲線檢測(cè)。細(xì)菌培養(yǎng)及菌液稀釋同前,于稀釋畢的菌液中分別加入0.5MIC或1.0MIC的單藥或藥物組合。放入35℃C恒溫箱中孵育,于Oh, 1h,2h,4h,6h,12h,24h,七個(gè)時(shí)間點(diǎn)取培養(yǎng)液倍比稀釋,計(jì)數(shù)菌落,計(jì)算培養(yǎng)液中的細(xì)菌濃度,取其對(duì)數(shù)值作為縱坐標(biāo),時(shí)間為橫坐標(biāo),繪制時(shí)間-殺菌曲線。重復(fù)兩次實(shí)驗(yàn),以確保結(jié)果準(zhǔn)確可靠。結(jié)果判讀：抗菌藥物組合在24h時(shí),殺滅99.9%的細(xì)菌,認(rèn)為藥物組合具有殺菌效應(yīng)；24h時(shí),藥物組合的菌落計(jì)數(shù),低于組合內(nèi)殺菌活性最強(qiáng)的那一抗菌藥物菌落數(shù)2 log10 CFU/ml,認(rèn)為兩種藥物具有協(xié)同效應(yīng);24h時(shí),藥物組合的菌落計(jì)數(shù),高于組合內(nèi)抗菌效果最強(qiáng)的抗菌藥物的菌落數(shù)21og10CFU/ml,認(rèn)為兩種藥物具有拮抗效應(yīng)；24h時(shí),藥物組合的菌落計(jì)數(shù),比組合內(nèi)抗菌活性最強(qiáng)的抗菌藥物的菌落計(jì)數(shù)增高或減低2 log10 CFU/ml,認(rèn)為兩種藥物具有無(wú)關(guān)效應(yīng)。[研究結(jié)果]藥物濃度為1.0MIC時(shí),西他沙星對(duì)所有四株菌株均表現(xiàn)出快速殺菌作用。西他沙星-舒巴坦藥物組合,在濃度為0.5MIC時(shí),體外用藥24h,對(duì)菌株SS和NS表現(xiàn)出殺菌作用,對(duì)除菌株NN以外的三株菌株均表現(xiàn)出協(xié)同殺菌效應(yīng)。西他沙星-舒巴坦藥物組合,在濃度為1.0MIC時(shí),體外用藥24h,對(duì)所有四株菌株均表現(xiàn)出殺菌作用及協(xié)同殺菌效應(yīng)。此外,西他沙星-舒巴坦藥物組合,在濃度為1.0MIC時(shí),對(duì)菌株SS及NS完全殺滅,用藥24h后,無(wú)細(xì)菌再生長(zhǎng)。[結(jié)論]1.西他沙星對(duì)XDR鮑曼不動(dòng)桿菌具有快速體外殺菌作用。2.西他沙星與舒巴坦體外聯(lián)合具有協(xié)同殺菌效應(yīng)。3.西他沙星-舒巴坦組合的體外協(xié)同殺菌效應(yīng)隨藥物濃度的提高而增強(qiáng)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R96

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1665504