本文關(guān)鍵詞： 人工陰離子轉(zhuǎn)運體 親脂親水平衡 膽酸二聚體 離子跨膜轉(zhuǎn)運活性　出處：《南方醫(yī)科大學(xué)》2017年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：具有陰離子跨膜轉(zhuǎn)運活性的有機小分子化合物,因可望發(fā)展為“陰離子通道替代療法”而成為藥物化學(xué)和化學(xué)生物學(xué)領(lǐng)域的一個研究熱點。由于細胞膜的磷脂雙分子層具有獨特的兩親性結(jié)構(gòu),因此化合物整體的親脂親水平衡是影響離子跨膜轉(zhuǎn)運的一個非常重要的結(jié)構(gòu)因素。本文在本課題前期工作的基礎(chǔ)上,設(shè)計合成了兩個系列具有不同脂水分配系數(shù)的功能化膽酸二聚體,并系統(tǒng)研究了其陰離子跨膜轉(zhuǎn)運活性,期望闡明親脂親水平衡修飾對膽酸二聚體的陰離子轉(zhuǎn)運活性的影響,為今后具有更高陰離子轉(zhuǎn)運活性的功能化膽酸二聚體的合理設(shè)計提供一定的參考。第一系列是以具有陰離子識別能力的方酰胺作為附加功能團的膽酸二聚體1-6,而第二系列是將膽酸單元的7-位和12-位羥基轉(zhuǎn)換成氨基后得到的二氨基膽酸二聚體7及衍生物8-12。兩個系列均通過引入不同長度的烷基鏈,改變化合物整體的親脂性�；衔�1-6以膽酸為原料,首先與L-lys(Boc)-OH發(fā)生�；磻�(yīng),再與對苯二甲胺進行�；磻�(yīng),并用濃鹽酸脫去Boc保護基,得到氨基修飾的膽酸二聚體。然后在三乙胺催化下,與過量的方酸二乙酯反應(yīng),再分別與甲胺至正己胺反應(yīng),得到目標化合物1-6�；衔�7-12則以膽酸為原料,首先經(jīng)過酯化、氧化、成肟、氫化還原、Boc基團保護和水解等系列反應(yīng),得到7-位和12-位Boc基團保護的二氨基膽酸。然后,分別與對苯二甲胺及其甲基至正戊基不同烷基取代的衍生物進行�；磻�(yīng),并脫去Boc保護基,得到目標化合物7-12。化合物1-12的結(jié)構(gòu)經(jīng)過 ESI-MS,HR-ESI-MS,1H-NMR 和 13C-NMR 確證。然后以卵磷脂(EYPC)脂質(zhì)體為模型,用氯離子選擇性電極法和熒光分光光譜法系統(tǒng)地研究了化合物1-12的陰離子跨膜轉(zhuǎn)運性能。結(jié)果表明,化合物1-12均具有陰離子轉(zhuǎn)運活性,并以運載體機制發(fā)揮作用�；衔�1主要是陰離子與質(zhì)子的同向轉(zhuǎn)運機制,而化合物2-12則為陰離子間的交換機制。此外,化合物1-12對不同一價陰離子有一定的選擇性,尤其對碘離子選擇性較高。詳細的動力學(xué)數(shù)據(jù)分析表明,化合物1-6的親脂性改變對離子轉(zhuǎn)運活性的影響與測試濃度有關(guān),在低濃度時影響不顯著,而在高濃度時影響明顯。親脂親水平衡修飾對化合物1-6轉(zhuǎn)運效能的影響不顯著。這可能是該系列化合物的轉(zhuǎn)運活性較低,不足以凸顯親脂性改變所帶來的影響。與化合物1-6相比,化合物7-12的轉(zhuǎn)運效能提高了 20-25倍。同時,親脂親水平衡修飾對化合物7-12的轉(zhuǎn)運效能具有顯著的影響,呈現(xiàn)先上升后下降的趨勢。這主要是因為親脂性增加有利于化合物在磷脂膜中的分配,提高轉(zhuǎn)運活性;但是,親脂性過強則影響了化合物在磷脂雙分子層中的移動速度,降低離子轉(zhuǎn)運速度。上述研究結(jié)果表明,陰離子轉(zhuǎn)運活性越高,親脂親水平衡修飾對功能化膽酸二聚體的陰離子跨膜轉(zhuǎn)運活性的影響越明顯。此外,保持膽酸二聚體整體的親脂親水平衡,有利于實現(xiàn)最佳的陰離子跨膜轉(zhuǎn)運。今后,將在此研究結(jié)果的基礎(chǔ)上,擬對其他骨架類型的人工陰離子轉(zhuǎn)運體進行親脂親水平衡修飾,并系統(tǒng)分析其對離子轉(zhuǎn)運活性的影響,期望為優(yōu)良的有機小分子陰離子轉(zhuǎn)運體的合理設(shè)計提供一定的參考。
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本文編號：1490233