本文關(guān)鍵詞：基于3D-QSAR、分子對(duì)接和分子動(dòng)力學(xué)的高活性、高選擇性ROCK2抑制劑的設(shè)計(jì)

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【摘要】：ROCK,又稱Rho關(guān)聯(lián)含卷曲螺旋蛋白激酶,是一類絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶,是小G蛋白R(shí)ho的下游作用底物。它們?cè)诩?xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡、基因表達(dá)等其它多種常見的細(xì)胞功能中發(fā)揮著重要的作用。目前,ROCK2抑制劑的活性研究已經(jīng)非常多了,但是ROCK2抑制劑選擇性研究還十分少。事實(shí)上,大多數(shù)ROCK抑制劑會(huì)對(duì)與ROCK關(guān)系密切的AGC蛋白會(huì)產(chǎn)生不可忽略影響。因此,開發(fā)更有效的、選擇性更高的ROCK抑制劑很有必要。本論文主要運(yùn)用3D-QSAR.分子對(duì)接和分子動(dòng)力學(xué)模擬等方法研究了ROCK2抑制劑的結(jié)構(gòu)與活性/選擇性的關(guān)系。在ROCK2/PKA選擇性的研究中,基于己收集的尿素衍生物的結(jié)構(gòu)和活性數(shù)據(jù),我們建立了四個(gè)3D-QSAR模型,它們分別是：CoMFA活性模型,CoMFA選擇性模型,CoMSIA活性模型和CoMSIA選擇性模型。通過分析CoMFA和CoMSIA模型的等勢(shì)圖我們得到了抑制劑的活性(選擇性)與其結(jié)構(gòu)的關(guān)系。分子對(duì)接結(jié)果表明ROCK2的殘基Asp176與抑制劑形成的氫鍵作用對(duì)ROCK2/PKA的選擇性起著關(guān)鍵的作用。5ns的動(dòng)力學(xué)結(jié)果證明了我們對(duì)接的可靠性。最后,根據(jù)計(jì)算機(jī)組合方法的研究結(jié)果我們?cè)O(shè)計(jì)出了三個(gè)新的化合物并進(jìn)行了合成和生測(cè)。合成和生測(cè)的結(jié)果表明這個(gè)化合物的活性和選擇性都有相對(duì)的改善,這進(jìn)一步表明我們模型的可靠性。在ROCK2/1選擇性的研究中,把已進(jìn)入臨床研究的化合物SLx2119分別對(duì)接到ROCK2和ROCK1中得到SLx2119-ROCK2和SLx2119-ROCK1復(fù)合物。再通過動(dòng)力學(xué)模擬、自由能計(jì)算和自由能分解等方法研究不同的氨基酸對(duì)SLx2119-ROCK2/1復(fù)合物結(jié)合自由能的貢獻(xiàn)情況,找到影響ROCK2抑制劑選擇性的關(guān)鍵氨基酸殘基。
【學(xué)位授予單位】：上海應(yīng)用技術(shù)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R91
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本文編號(hào)：1138976