【摘要】： 人類遺傳相關的疾病長期以來一直威脅著人們的健康與生命。隨著遺傳學與分子生物學的技術和研究進展,許多由于氨基酸序列的改變而導致的人類遺傳相關疾病的基因變異已被鑒定。這方面大量的信息散布在科學文獻和各類生物學數(shù)據(jù)庫中。為幫助研究者方便使用這些數(shù)據(jù)并發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)之間的有用的關聯(lián),本文構建了一個整合的與疾病相關的人類突變蛋白質序列集(dIMS),共收集了來自OMIM、PMD和SwissProt的34,891條與疾病相關的人類突變蛋白質序列,并從三個方面對dIMS中的數(shù)據(jù)進行了初步分析,包括按疾病信息對dIMS進行分類;分析氨基酸殘基的突變譜以及疾病相關的點突變和功能域之間的關系。在dIMS的基礎上,本文建立了一個系統(tǒng)的基于網(wǎng)絡的數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)SysPIMP(the Systematic Platform for Identifying Mutated Protein; http://syspimp.starflr.info/),不僅用于瀏覽dIMS及其相關的各種信息,而且用于從質譜中鑒定與疾病相關的人類突變蛋白質。此外,由于在生物體內,幾乎所有的蛋白質都是通過與其它各種物質(包括其它蛋白質在內)進行相互作用而行使其正常功能的,為了更好地理解由基因突變引起的蛋白質序列發(fā)生變化所導致的人類遺傳類疾病的致病機理,分析與疾病相關的蛋白質所參與的相互作用網(wǎng)絡是必要的。為此,本文建立了一個整合的以蛋白質為中心的相互作用數(shù)據(jù)庫IPID(http://ipid.starflr.info/),收集了來自25個公共的相互作用數(shù)據(jù)庫的2,065,735對與蛋白質相關的相互作用數(shù)據(jù),包括五種不同類型的相互作用數(shù)據(jù)。經去冗余后,IPID共收集了560,442對非冗余的與蛋白質相關的相互作用,其中包括198,947對人類的非冗余的與蛋白質相關的相互作用。IPID中的InterX!Tandem用于鑒定質譜中的蛋白質并提供與所鑒定的蛋白質相關的存儲于IPID的各種相互作用數(shù)據(jù)。在IPID的基礎上,本文還對由《人類疾病網(wǎng)絡》一文定義的22類疾病相關的以蛋白質為中心的相互作用網(wǎng)絡進行了初步分析。SysPIMP和IPID這兩個系統(tǒng)的建立,希望能夠為蛋白質序列變異與人類遺傳疾病的相關性研究和遺傳相關疾病的診斷帶來方便。
【圖文】：

9圖1 生成IHP、IMS和dIMS的管道式程序（Pipeline）Figure 1. The automated pipeline for generating IHP, IMS and dIMS灰色箭頭表示輸入的數(shù)據(jù)流，綠色箭頭表示輸出的數(shù)據(jù)流，紫色盒子表示該 Pipeline 的三大主要步驟，藍色圓柱體表示所有的數(shù)據(jù)的來源數(shù)據(jù)庫，綠色圓柱體表示該 Pipeline 所生成的IHP、IMS 和 dIMS。2.3.2 IHP 的收集IHP（Integrated Human normal Protein sequences）的收集和整合方法如下：逐一檢查來自 7 個數(shù)據(jù)庫（參見 2.2.1）的每條蛋白質序列是否同時來自兩個或兩個以上的數(shù)據(jù)庫，若是，則將它們注冊為一條 IHP，并保留其原始的來源信息，即來自7 個數(shù)據(jù)庫中的哪些庫，若不是，則將該序列注冊為一條新的 IHP 序列，并記錄其來源信息。目前版本的 IHP（Release 2009）包含了來自 7 個數(shù)據(jù)庫的 264,048 條蛋白質序列的 95

圖2 OMIM AV中所描述的突變類型分布圖Figure 2. Distribution of mutation types described in OMIM AV注：圖中數(shù)字為OMIM AV的記錄數(shù)。2.3.5.3 來自 SwissProt 和 MSIPI 的人類突變蛋白質序列的收集在 來 自 SwissProt 的 人 類 多 態(tài) 性 和 與 疾 病 相 關 的 突 變 信 息 （ Humanpolymorphisms and disease mutations）[24]（版本 55.0；至 2009-03-25）以及所收集的 IHP 的基礎上，本文共恢復了 54,018 條人類突變蛋白質序列，經去冗余后，共有53,267 條被收錄進 IMS，其中的 17,425 條人類突變蛋白質序列（占來自 SwissProt的非冗余的人類突變蛋白質序列總數(shù)的 32.71%）含有以 OMIM 編號描述的疾病信息。
【學位授予單位】：上海交通大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2010
【分類號】：R341

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本文編號：2574261