【摘要】：背景缺血性腦卒中約20%~30%繼發(fā)于頸動脈狹窄,其中約90%的頸動脈狹窄是由動脈粥樣硬化所致。目前,制定頸動脈狹窄診療指南主要依據(jù)仍然是頸動脈狹窄程度,但也突出了頸動脈斑塊穩(wěn)定性的重要性。頸動脈斑塊穩(wěn)定性已被證明是頸動脈狹窄癥狀的危險因素,影響頸動脈狹窄患者腦卒中的風險評估,因而,引起越來越多人們的重視。慢性牙周炎是常見的口腔感染性疾病,可以起頸動脈內(nèi)中膜增厚,促進斑塊生成發(fā)展,已被證明是心血管疾病的獨立危險因素,但是其與頸動脈斑塊穩(wěn)定性的關系,尚沒有得到證實。牙齦卟啉單胞菌是慢性牙周炎的主要致病菌,被越來越多的用來研究慢性牙周炎與心血管疾病的關系。目的通過研究,明確牙齦卟啉單胞菌與頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的關系,探索其中可能的的途徑機制,為臨床上合并慢性牙周炎的頸動脈狹窄患者早期口腔干預及腦卒中的篩查提供理論基礎。方法分別從臨床樣本研究和菌群多樣性分析兩部分明確牙齦卟啉單胞菌對頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的影響。臨床樣本研究部分,首先分別對患者頸動脈狹窄癥狀和斑塊穩(wěn)定性進行危險因素分析,明確慢性牙周炎與頸動脈狹窄癥狀和斑塊穩(wěn)定性之間的關系;然后將慢性牙周炎與頸動脈斑塊穩(wěn)定性評價指標之間進行相關分析,探索慢性牙周炎影響頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的途徑機制。菌群多樣性分析部分主要進行菌群多樣性差異分析、差異菌功能預測、細菌驗證和基質(zhì)金屬蛋白酶熒光染色,探索牙齦卟啉單胞菌影響頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的可能通路機制。結果臨床樣本研究部分:頸動脈狹窄癥狀Logistic回歸分析可見LDL-C、不穩(wěn)定性斑塊和慢性牙周炎是頸動脈狹窄癥狀的危險因素,活化部分凝血活酶時間是其保護因素,其中LDL-C(OR:3.267,95%CI:1.015-6.502)和慢性牙周炎(OR:2.756,95%CI:1.168-10.515)是頸動脈狹窄癥狀的獨立危險因素。頸動脈斑塊穩(wěn)定性分組中,年齡、高脂血癥、LDL-C、D-二聚體、纖維蛋白降解產(chǎn)物、狹窄程度、慢性牙周炎、斑塊體積和斑塊鈣化點數(shù)量為頸動脈斑塊穩(wěn)定性的危險因素,其中LDL-C(OR:3.119,95%CI:1.172-8.302)、纖維蛋白降解產(chǎn)物(OR:2.269,95%CI:1.324-3.888)、斑塊體積(OR:10.492,95%CI:1.002-109.900)和斑塊鈣化點數(shù)量(OR:6.684,95%CI:1.482-30.138)為頸動脈粥樣硬化穩(wěn)定性的獨立危險因素。慢性牙周炎相關分析中,區(qū)分計量資料和計數(shù)資料,分別采用Kruskal-Wallis H檢驗和χ~2檢驗,結果顯示患者年齡和斑塊纖維帽厚度存在統(tǒng)計學意義�；颊邍中g期并發(fā)癥、手術時長、術中出血、術后住院時間以及術后6個月再狹窄率在頸動脈穩(wěn)定性分組和慢性牙周炎嚴重程度分組中均未見明顯統(tǒng)計學差異。菌群多樣性分析部分:屬水平上,差異菌種類在不穩(wěn)定組更多,且相對豐度更高;牙齦卟啉單胞菌所屬的卟啉菌屬相對豐度在不同穩(wěn)定性斑塊組間存在明顯差異;菌群功能預測顯示穩(wěn)定組菌群似乎在脂代謝、異生素生物降解和代謝和氨基酸代謝方面更有優(yōu)勢,而不穩(wěn)定組菌群則通過增強碳水化合物代謝效率來影響斑塊穩(wěn)定性。PCR結果顯示不穩(wěn)定組頸動脈斑塊內(nèi)牙齦卟啉單胞菌檢出率更高(χ2=5.714,p=0.017),而隨著慢性牙周炎進展,牙齦卟啉單胞菌檢出率明顯增加(χ~2=6.682,p=0.035)。免疫熒光染色結果顯示基質(zhì)金屬蛋白酶-2、-8和頸動脈平滑肌細胞在慢性牙周炎分組中存在差異,而基質(zhì)金屬蛋白酶-9未見明顯差異;基質(zhì)金屬蛋白酶-2、-8和-9可由斑塊內(nèi)巨噬細胞分泌。結論牙齦卟啉單胞菌檢出率隨慢性牙周炎病情嚴重程度變化而變化,可被認為是慢性牙周炎影響斑塊穩(wěn)定性的主要細菌。慢性牙周炎與頸動脈斑塊穩(wěn)定性相關,作用機制可能是通過基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-2,-8)影響斑塊纖維帽結構,進而影響斑塊的穩(wěn)定性,也可能是通過影響脂質(zhì)代謝功能起作用,具體機制還有待進一步探索。
【圖文】：

圖 1 頸動脈斑塊組織學特點注 Fibrous cap：纖維帽 Lipid core：脂質(zhì)核心 Calcification：鈣化Intraplaque hemorrhage：斑塊內(nèi)出血 Macrophage foam cells：巨噬細胞泡沫細胞Neovascularity：新生血管（三）數(shù)據(jù)分析數(shù)據(jù)使用 SPSS 23.0 進行統(tǒng)計學處理。具有正態(tài)分布的連續(xù)變量表示為平均值±標準偏差（SD），分類變量表示為數(shù)值。使用 Student's t 檢驗進行連續(xù)變量的統(tǒng)計學比較。使用χ2檢驗或 Fisher 精確檢驗（如果組中數(shù)量為 5 或更�。﹣矸治龇诸愖兞俊τ谡龖B(tài)性檢驗或方差齊性檢驗存在顯著性差異的計量資料，采用基于秩次的非參數(shù)統(tǒng)計方法（Kruskal-Wallis H 檢驗）進行分析。雙側 p 值＜0.05 設定為統(tǒng)計學顯著性。在進行頸動脈狹窄癥狀相關因素分析時，以癥狀作為因變量，患者年齡、性別、體重指數(shù)、高血壓病、糖尿病、冠心病、吸煙及飲酒情況、高脂血癥、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）、凝血功能、慢性牙周炎嚴重程度、斑塊穩(wěn)定性和頸動脈狹窄程度作為自變量，分別進行單因素分析，有統(tǒng)計學意義的

圖 2：慢性牙周炎與纖維帽厚度和斑塊體積關系四、討論頸動脈狹窄癥狀是頸動脈粥樣硬化與斑塊穩(wěn)定性共同作用的結果。動脈粥樣化是斑塊形成發(fā)展的基礎，斑塊的不穩(wěn)定傾向是狹窄癥狀出現(xiàn)的危險因素之一。前斑塊穩(wěn)定性評價方法有影像學技術、生物學指標和組織學鑒定等。常用的影像術包括超聲、CTA、MRI、OCT 及 PET 等。生物學指標和頸動脈斑塊易損性呈高相關性,主要的指標有 CRP hs-CRP PTX3 IL-6 IL-8 IL-18 YKL-40 及基質(zhì)金屬白酶家族(MMPs) 等 各種方法都有一定的優(yōu)缺點和局限性。當前，組織學方法然是鑒別頸動脈斑塊穩(wěn)定性的“金標準”。我們認為，，頸動脈斑塊穩(wěn)定性在頸動脈窄癥狀發(fā)生發(fā)展過程中作用關鍵，尋找一種簡便科學的穩(wěn)定性鑒別方法，對評估動脈狹窄患者卒中風險，具有重要意義。頸動脈斑塊主要病理表現(xiàn)為內(nèi)皮細胞損傷、炎癥細胞浸潤、脂質(zhì)異常沉積、沫細胞形成、粥樣斑塊形成、鈣化、新生血管生成及斑塊內(nèi)破裂出血等[51,52]。脂血癥患者脂質(zhì)代謝異常，是頸動脈斑塊穩(wěn)定性的風險因素。低密度脂蛋白（LD
【學位授予單位】：中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R743.3;R781.42

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本文編號：2621328