第一部分ABCA1與脂代謝紊亂和2型糖尿病輕度認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性研究背景:脂代謝紊亂不僅是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的危險(xiǎn)因素,也與神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)。三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1(ATP-binding cassette transporter A1,ABCA1)的遺傳變異與脂質(zhì)和β淀粉樣蛋白(β-amyloid protein,Aβ)代謝均有關(guān)。因此,ABCA1可能在糖尿病認(rèn)知功能障礙的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。目的:研究ABCA1 R219K基因多態(tài)性與外周血脂水平、2型糖尿病輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI)的相關(guān)性,探討ABCA1 R219K基因多態(tài)性對(duì)2型糖尿病MCI的預(yù)測(cè)價(jià)值。方法:本研究采用病例-對(duì)照設(shè)計(jì)方法,入組226位2型糖尿病患者。根據(jù)蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)得分將受試者分為認(rèn)知功能正常組和輕度認(rèn)知功能障礙組�；颊呷虢M后收集血壓、血糖、糖化血紅蛋白、外周血脂等臨床資料,并進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)量表測(cè)試。采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)-限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性方法測(cè)定ABCA1R219K基因多態(tài)性。采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果:1、與認(rèn)知功能正常組相比,2型糖尿病MCI組外周高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL-c)和載脂蛋白A1(apolipoprotein A1,apoA-I)水平顯著下降,總膽固醇水平顯著升高。2、校正年齡后,在總?cè)巳汉蚆CI組中,受教育年限(r=0.474,P0.001;r=0.471,P0.001)、HDL-c(r=0.143,P=0.043;r=0.301,P=0.001)和apoA-I(r=0.146,P=0.039;r=0.230,P=0.016)水平與MoCA得分呈正相關(guān),年齡和MoCA得分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.253;P0.001;r=-0.208;P=0.020)。3、分層分析顯示,與低HDL-c組相比,高HDL-c組患者詞語(yǔ)記憶、視覺(jué)記憶、邏輯記憶及工作記憶得分較高(P0.05)。4、ABCA1 R219K不同基因型及等位基因頻率在2型糖尿病MCI及認(rèn)知正常組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。5、MCI組RR、RK、KK基因型中,apoA-I水平依次上升,RR與KK基因型之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;HDL-c水平在三種基因型中呈上升趨勢(shì),但不同基因型之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.055)。結(jié)論:ABCA1 R219K基因型對(duì)HDL-c水平可能產(chǎn)生影響;HDL-c對(duì)2型糖尿病患者的認(rèn)知功能,尤其是記憶功能起到保護(hù)作用。ABCA1 R219K基因多態(tài)性在2型糖尿病MCI和認(rèn)知正常人群中未發(fā)現(xiàn)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量明確其多態(tài)性是否通過(guò)影響脂質(zhì)代謝參與糖尿病認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。第二部分LXR-β激活通過(guò)ABCA1改善KKAy小鼠的認(rèn)知功能背景:膽固醇代謝紊亂是2型糖尿病和阿爾茨海默病共同的病理基礎(chǔ),可能與糖尿病認(rèn)知功能障礙的發(fā)生有關(guān)。肝X受體(liver X receptor,LXR)是氧化固醇激活的核受體,它通過(guò)調(diào)節(jié)與膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)的基因,如ABCA1的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平。LXR激動(dòng)劑可激活LXR-β,上調(diào)ABCA1基因的表達(dá),調(diào)節(jié)膽固醇流出,減少Aβ水平。糖尿病患者ABCA1水平明顯下降,尋找有效手段上調(diào)ABCA1的表達(dá)可能是防治糖尿病認(rèn)知功能障礙新的靶點(diǎn)。目的:觀察LXR激動(dòng)劑是否通過(guò)調(diào)節(jié)ABCA1蛋白水平改善KKAy小鼠認(rèn)知功能損害及其對(duì)腦組織Aβ代謝的影響。方法:以KKAy小鼠作為2型糖尿病認(rèn)知功能障礙的動(dòng)物模型,不同濃度T0901317(低劑量:5mg/kg/d;中劑量:10mg/kg/d;高劑量:20mg/kg/d)灌胃,對(duì)小鼠進(jìn)行預(yù)防和治療。預(yù)防組小鼠在9周齡給予T0901317灌胃12周,治療組小鼠在15周齡給予T0901317灌胃6周,對(duì)照組小鼠給予溶媒灌胃。避暗實(shí)驗(yàn)和Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)用于檢測(cè)小鼠行為學(xué)變化;HE和尼氏染色檢測(cè)糖尿病小鼠腦組織的形態(tài)學(xué)改變;免疫組化染色檢測(cè)小鼠海馬組織LXR-β、ABCAl和Aβ42的表達(dá)情況;RT-PCR和Western Blot用于測(cè)定小鼠海馬組織LXR-β、ABCAl的m RNA和蛋白表達(dá)水平。結(jié)果:1、KKAy小鼠體質(zhì)量、空腹血糖、總膽固醇及高密度脂蛋白水平均顯著高于同周齡正常組小鼠;與糖尿病模型組相比,T0901317對(duì)小鼠體質(zhì)量無(wú)明顯影響,T0901317預(yù)防或治療組空腹血糖和總膽固醇下降,高密度脂蛋白水平升高。2、避暗實(shí)驗(yàn)中,與正常對(duì)照組小鼠相比,糖尿病模型組小鼠避暗潛伏期縮短,錯(cuò)誤次數(shù)增加;Morris水迷宮結(jié)果顯示,模型組小鼠登臺(tái)潛伏期延長(zhǎng),穿越平臺(tái)次數(shù)和目標(biāo)象限停留時(shí)間減少。不同濃度T0901317預(yù)防或治療后,小鼠學(xué)習(xí)記憶能力均明顯改善。3、與對(duì)照組小鼠相比,T0901317預(yù)防及治療組小鼠海馬神經(jīng)元結(jié)構(gòu)有不同程度改善,細(xì)胞形態(tài)破壞減輕,排列較整齊,細(xì)胞皺縮現(xiàn)象減少,胞漿內(nèi)仍有較多尼氏小體。4、免疫組化染色顯示,模型組小鼠較對(duì)照組小鼠海馬組織中LXR-β和ABCAl的IOD值顯著減少;Aβ著色較深,但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;經(jīng)T0901317處理后,海馬組織LXR-β和ABCAl的IOD值明顯增加,Aβ42生成顯著減少。5、糖尿病模型組小鼠腦內(nèi)LXR-β和ABCAl的m RNA及蛋白水平明顯下降,T0901317預(yù)防和治療后LXR-β及ABCAl的m RNA表達(dá)增加,其相應(yīng)蛋白表達(dá)含量也顯著增加,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論:ABCA1參與糖尿病認(rèn)知功能障礙的發(fā)生,可能對(duì)認(rèn)知功能起保護(hù)作用。LXR-β激動(dòng)劑可能通過(guò)升高ABCA1水平并減少Aβ沉積從而改善糖尿病認(rèn)知功能障礙。第三部分LXR-β激活通過(guò)增加ABCA1的表達(dá)調(diào)節(jié)PC12細(xì)胞Aβ代謝背景:Aβ代謝與2型糖尿病認(rèn)知功能障礙的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。前期實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明LXR-β激動(dòng)劑可通過(guò)上調(diào)ABCA1表達(dá)和減少Aβ水平改善KKAy小鼠學(xué)習(xí)記憶能力。但LXR-β激動(dòng)劑調(diào)節(jié)糖尿病狀態(tài)下Aβ代謝的機(jī)制尚未明確。目的:觀察T0901317對(duì)高糖培養(yǎng)的PC12細(xì)胞膽固醇及Aβ代謝的影響;探究T0901317是否通過(guò)LXR-β介導(dǎo)的ABCA1膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)體系促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)膽固醇流出從而調(diào)節(jié)Aβ代謝,闡述其可能的機(jī)制。方法:選取神經(jīng)生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)分化后的PC12細(xì)胞,予高糖培養(yǎng)和T0901317進(jìn)行干預(yù);試劑盒檢測(cè)細(xì)胞培養(yǎng)液膽固醇濃度,計(jì)算膽固醇流出;酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)檢測(cè)Aβ42水平;RT-PCR和Western Blot用于檢測(cè)LXR-β、ABCAl、APP、ADAM10和BACE1的m RNA和蛋白表達(dá)水平。通過(guò)LXR-βsi RNA和ABCA1si RNA抑制LXR-β和ABCAl表達(dá)后,試劑盒檢測(cè)細(xì)胞培養(yǎng)液膽固醇濃度;ELISA檢測(cè)Aβ42水平;并對(duì)LXR-β、ABCAl、APP、ADAM10和BACE1的m RNA和蛋白表達(dá)進(jìn)行檢測(cè),觀察ABCAl膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)體系對(duì)Aβ42代謝的影響。結(jié)果:1、與正常對(duì)照組相比,高糖處理組LXR-β、ABCA1和ADAM10的m RNA和蛋白表達(dá)水平下降,APP和BACE1的m RNA和蛋白含量顯著增加,膽固醇流出減少,Aβ42生成增多;與高糖組相比,T0901317干預(yù)后,LXR-β和ABCA1的m RNA和蛋白水平顯著增加,BACE1蛋白表達(dá)下降,膽固醇流出增加,Aβ42水平減少。2、LXR-βsi RNA抑制LXR-β表達(dá)后,T0901317上調(diào)LXR-β和ABCA1蛋白作用被拮抗,其促進(jìn)PC12細(xì)胞膽固醇流出、減少BACE1蛋白及Aβ42生成的作用也顯著減弱。3、ABCA1 si RNA抑制PC12細(xì)胞ABCA1表達(dá)后,LXR-β的m RNA和蛋白含量無(wú)明顯變化,而T0901317促進(jìn)ABCA1蛋白表達(dá)的作用明顯下降;T0901317促進(jìn)PC12細(xì)胞內(nèi)膽固醇流出、減少細(xì)胞BACE1蛋白及Aβ42生成的作用也受到顯著抑制。結(jié)論:ABCA1介導(dǎo)的膽固醇代謝參與糖尿病認(rèn)知功能損害的發(fā)生。T0901317可以通過(guò)上調(diào)ABCA1的表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞膽固醇流出,減少BACE1蛋白水平和Aβ的生成,從而緩解高糖對(duì)PC12細(xì)胞的損傷。T0901317增加PC12細(xì)胞ABCA1表達(dá)、促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)膽固醇流出、減少BACE1蛋白及Aβ生成的作用在LXR-βsi RNA或ABCA1 si RNA處理后均被抑制。表明LXR-β激活可能通過(guò)上調(diào)高糖損傷的ABCA1的表達(dá),促進(jìn)細(xì)胞膽固醇流出,進(jìn)而減少BACE1蛋白表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)Aβ代謝。
【學(xué)位單位】：東南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類(lèi)】：R587.2
【部分圖文】：

到第四天以后，低中高劑量預(yù)防組小鼠的登臺(tái)潛伏期均較溶媒對(duì)照組明顯縮短（P < 0.05）（表 2.2，圖2.1）；21 周齡時(shí)，在訓(xùn)練前兩天，各組 KKAy小鼠登臺(tái)潛伏期結(jié)果相似，第三天開(kāi)始，T0901317預(yù)防及治療組小鼠登臺(tái)潛伏期出現(xiàn)下降，中高劑量預(yù)防及治療組與溶媒對(duì)照組相比有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P < 0.05），第四天和第五天時(shí)，T0901317 用藥各組的潛伏期與溶媒組相比均顯著下降（P < 0.05）（表 2.3，圖 2.2, 圖 2.3）。表 2.2 各組小鼠 15 周定位航行實(shí)驗(yàn)登臺(tái)潛伏期結(jié)果比較 （ x±s，n=8 ）組別潛伏期(s)第一天 第二天 第三天 第四天 第五天正常對(duì)照組 57.18 ±19.21 50.45 ±17.03 38.53 ±13.21 27.44 ±9.50 21.45 ±9.79模型對(duì)照組 78.11 ±17.88*77.44 ±18.62*64.00 ±16.43*53.78 ±12.93*42.33 ±10.05*溶媒對(duì)照組 81.07 ±17.08*76.00 ±18.62*65.88 ±12.61*55.13 ±9.99*46.88 ±8.04*低劑量預(yù)防組 77.62 ±21.40 66.15 ±14.33 53.01 ±14.76 42.78 ±14.81#37.58 ±9.17#中劑量預(yù)防組 73.15 ±15.91 61.39 ±14.09#50.96 ±17.68#34.52 ±15.29#36.34 ±11.26#高劑量預(yù)防組 74.36 ±20.49 61.09 ±12.31#47.77 ±17.10#37.95 ±11.36#33.53 ±9.98#*與正常對(duì)照組相比，P < 0.05；#與溶媒對(duì)照組相比

組別潛伏期(s)第一天 第二天 第三天 第四天 第五天正常對(duì)照組 62.34 ±19.48 57.78 ±18.34 41.59 ±11.68 34.02 ±11.57 24.48 ±14.62模型對(duì)照組 83.13 ±20.86*78.38 ±14.55*71.63 ±13.71*61.88 ±15.07*45.63 ±11.10*溶媒對(duì)照組 86.25 ±21.27*81.13 ±16.92*72.75 ±17.50*58.25 ±14.81*49.63 ±13.48*低劑量預(yù)防組 76.89 ±18.99 75.89 ±16.14 62.22 ±12.37 40.00 ±15.15#37.11 ±11.96#中劑量預(yù)防組 70.56 ±19.84 66.67 ±14.86 55.00 ±13.04#35.78 ±12.90#35.78 ±9.99#高劑量預(yù)防組 67.66 ±15.41#69.28 ±14.56 52.41 ±13.18#35.57 ±15.61#30.03 ±11.05#低劑量治療組 79.56 ±19.83 77.11 ±14.41 64.44 ±18.39 42.56 ±12.37#37.56 ±10.89#中劑量治療組 72.59 ±19.50 69.75 ±11.23 58.30 ±11.51#44.68 ±13.07#37.47 ±11.26#高劑量治療組 69.93 ±18.37 69.25 ±16.23 55.50 ±13.97#38.28 ±14.16#31.94 ±14.55#*與正常對(duì)照組相比，P < 0.05；#與溶媒對(duì)照組相比，P < 0.05））

組別潛伏期(s)第一天 第二天 第三天 第四天 第五天正常對(duì)照組 62.34 ±19.48 57.78 ±18.34 41.59 ±11.68 34.02 ±11.57 24.48 ±14.62模型對(duì)照組 83.13 ±20.86*78.38 ±14.55*71.63 ±13.71*61.88 ±15.07*45.63 ±11.10*溶媒對(duì)照組 86.25 ±21.27*81.13 ±16.92*72.75 ±17.50*58.25 ±14.81*49.63 ±13.48*低劑量預(yù)防組 76.89 ±18.99 75.89 ±16.14 62.22 ±12.37 40.00 ±15.15#37.11 ±11.96#中劑量預(yù)防組 70.56 ±19.84 66.67 ±14.86 55.00 ±13.04#35.78 ±12.90#35.78 ±9.99#高劑量預(yù)防組 67.66 ±15.41#69.28 ±14.56 52.41 ±13.18#35.57 ±15.61#30.03 ±11.05#低劑量治療組 79.56 ±19.83 77.11 ±14.41 64.44 ±18.39 42.56 ±12.37#37.56 ±10.89#中劑量治療組 72.59 ±19.50 69.75 ±11.23 58.30 ±11.51#44.68 ±13.07#37.47 ±11.26#高劑量治療組 69.93 ±18.37 69.25 ±16.23 55.50 ±13.97#38.28 ±14.16#31.94 ±14.55#*與正常對(duì)照組相比，P < 0.05；#與溶媒對(duì)照組相比，P < 0.05））

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8 張予晉;鄭萌;盧芳國(guó);歐松;鄧曉軍;李靖;歐小香;王軍文;;湘A1號(hào)顆粒治療脾虛濕盛型艾滋病的臨床觀察及機(jī)理研究[A];中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)防治艾滋病分會(huì)2016年學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2016年

9 何靖康;顧振綸;周文軒;郭次儀;;前列腺素A1對(duì)大鼠心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞ICAM-1表達(dá)的影響[A];中國(guó)藥理學(xué)會(huì)第八次全國(guó)代表大會(huì)論文摘要集（第二部分）[C];2002年

10 劉瑞定;陳春曉;;載脂蛋白A1、B檢測(cè)在肝硬化并發(fā)肝性腦病預(yù)后判斷中的意義[A];第九次浙江省中西醫(yī)結(jié)合肝病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2006年

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1 記者 史明睿 吳江;北大荒通航兩個(gè)基地獲A1類(lèi)通航機(jī)場(chǎng)使用許可證[N];北大荒日?qǐng)?bào);2018年

2 記者 徐文欣;郵儲(chǔ)銀行獲穆迪上調(diào)評(píng)級(jí)至“A1”[N];中國(guó)郵政報(bào);2018年

3 合肥晚報(bào) ZAKER合肥記者 吳奇;肥西官亭將建A1級(jí)通用樞紐機(jī)場(chǎng)[N];合肥晚報(bào);2017年

4 本報(bào)記者 王超;新飛度、奇瑞A1攪動(dòng)兩廂車(chē)市場(chǎng)格局[N];中國(guó)青年報(bào);2007年

5 本報(bào)記者 王超;奇瑞A1用克萊斯勒品牌打海外市場(chǎng)[N];中國(guó)青年報(bào);2008年

6 本報(bào)記者 周樹(shù)遠(yuǎn);奇瑞A1：奇襲中端[N];中國(guó)經(jīng)營(yíng)報(bào);2007年

7 本報(bào)記者 黃嘉瑩;科法斯維持香港A1貿(mào)易風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)[N];中國(guó)貿(mào)易報(bào);2008年

8 特約撰稿 龔燕玲;中興再發(fā)千元機(jī)Blade A1 高端市場(chǎng)或已遇阻[N];通信信息報(bào);2015年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 蔡蓉蓉;三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1介導(dǎo)的膽固醇代謝參與糖尿病認(rèn)知功能障礙的發(fā)生[D];東南大學(xué);2018年

2 楊培龍;來(lái)源于橄欖綠鏈霉菌A1的高比活木聚糖酶在植物中的高效表達(dá)[D];中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院;2005年

3 郭盛珍;A1型短指（趾）癥致病基因IHH的體外功能研究及精神分裂癥關(guān)聯(lián)分析[D];中國(guó)科學(xué)院研究生院（上海生命科學(xué)研究院）;2006年

4 袁娜;巴弗洛霉素A1實(shí)驗(yàn)治療兒童B-急性淋巴細(xì)胞白血病[D];蘇州大學(xué);2015年

5 梁博偉;沉默膜聯(lián)蛋白A1對(duì)兔骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和成骨細(xì)胞生物特性的影響[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2012年

6 單萍;戊四氮點(diǎn)燃腺苷A1受體敲除小鼠多藥轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)及其與COX-2的相關(guān)性研究[D];華中科技大學(xué);2011年

7 陳豪;大腦前動(dòng)脈A1段發(fā)育不良與前交通動(dòng)脈瘤的關(guān)系研究與計(jì)算流體力學(xué)模型的建立[D];上海交通大學(xué);2014年

8 閆玉梅;巴弗洛霉素A1誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞死亡機(jī)制的研究[D];大連醫(yī)科大學(xué);2017年

9 劉倩;殺粉蝶菌素A1的生物合成研究[D];上海交通大學(xué);2012年

10 占劍峰;磷脂酶A1的發(fā)酵制備、分離純化及催化特性的研究[D];合肥工業(yè)大學(xué);2013年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 沈麗;咖啡因?qū)冃越Y(jié)腸炎小鼠艾灸治療效應(yīng)的影響及海馬中A1受體的表達(dá)[D];成都中醫(yī)藥大學(xué);2018年

2 李斌;側(cè)腦室注射腺苷A1受體激動(dòng)劑對(duì)硝酸甘油偏頭痛模型大鼠的影響[D];濱州醫(yī)學(xué)院;2017年

3 賈金鵬;骨肉瘤和股骨頭無(wú)菌性壞死中核心結(jié)合因子a1的定量檢測(cè)及意義[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2002年

4 呂技能;香魚(yú)a1-抗胰蛋白酶與急性期反應(yīng)的相關(guān)性研究[D];寧波大學(xué);2012年

5 王東;大腦前動(dòng)脈A1優(yōu)勢(shì)征與前交通動(dòng)脈瘤相關(guān)性的研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2016年

6 劉永江;新集二礦A1煤層水力沖孔技術(shù)研究[D];安徽理工大學(xué);2015年

7 張巍巍;注射用重組人胸腺肽a1免疫藥效學(xué)及抗腫瘤藥效學(xué)的初步研究[D];吉林大學(xué);2007年

8 侯永;A1的等溫物態(tài)方程研究[D];國(guó)防科學(xué)技術(shù)大學(xué);2004年

9 孟凡奎;墨西哥大眾A1驅(qū)動(dòng)軸項(xiàng)目進(jìn)度管理研究[D];石家莊鐵道大學(xué);2016年

10 張佳;新生兒表面蛋白A1基因多態(tài)性與支氣管肺發(fā)育不良相關(guān)性研究[D];華中科技大學(xué);2011年

本文編號(hào)：2825715