【摘要】：子宮頸癌(Cervical Cancer,CC)是世界范圍內(nèi)常見的婦科惡性腫瘤之一,高發(fā)年齡為50-55歲。近年來,隨著宮頸癌篩查的普及,宮頸癌得以早期發(fā)現(xiàn)和治療,其發(fā)病率和死亡率明顯下降。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道:2012年全球?qū)m頸癌發(fā)病52.8萬人,死亡26.6萬人,在女性惡性腫瘤中的發(fā)病率和死亡率均排在第四位~([1])。2013年我國宮頸癌發(fā)病10.07萬人,死亡2.64萬人,發(fā)病率和死亡率呈年輕化和逐漸上升的趨勢~([2])。臨床上對(duì)于宮頸癌患者的治療,常常在綜合考慮患者臨床分期、生育需求、年齡及醫(yī)療水平后制定適當(dāng)?shù)膫�(gè)體化治療方案。中晚期宮頸癌患者的首選治療方案是放化療,但是由于宮頸病變位置特殊且易向周圍組織浸潤,因而復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率較高,預(yù)后不好,患者5年生存率較低~([3])。有研究報(bào)道:中晚期宮頸癌患者5年生存率約為55.33%至68.81%~([4]);早期宮頸癌患者以手術(shù)治療為主,放化療為輔,預(yù)后較好,但也有部分患者病情進(jìn)展快,預(yù)后差,有文獻(xiàn)報(bào)道:35歲以下宮頸癌患者的臨床病理特點(diǎn)為臨床分期晚且惡性程度高,影響因素較多,預(yù)后較差~([5])。目前可用來評(píng)估早期宮頸癌病變進(jìn)展及預(yù)測早期宮頸癌患者預(yù)后的分子標(biāo)記物很少。因此,努力尋找一種預(yù)測早期宮頸癌患者預(yù)后的分子標(biāo)記物,成了婦科腫瘤學(xué)者的孜孜追求。細(xì)胞角蛋白(Cytokeratins,CK)屬于細(xì)胞骨架的一種中間絲蛋白,常指位于上皮組織細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的角蛋白。目前人類共發(fā)現(xiàn)有54種基因型,但研究較多的是較早發(fā)現(xiàn)的20多種,細(xì)胞角蛋白在不同器官或組織的上皮細(xì)胞以及細(xì)胞分化的不同階段表達(dá)不同~([6]),可以為上皮細(xì)胞和組織提供支架從而維持細(xì)胞和組織結(jié)構(gòu)的完整性,同時(shí)在上皮細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化、各種應(yīng)激反應(yīng)、凋亡耐受中發(fā)揮著重要作用~([7])。細(xì)胞角蛋白在腫瘤組織中的表達(dá)具有特異性,有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道:角蛋白在癌癥中的異常表達(dá)常與AKT/mTOR有關(guān),如:當(dāng)浸潤性腫瘤發(fā)生時(shí),AKT/mTOR通路被激活,進(jìn)而調(diào)控上皮腫瘤的發(fā)生發(fā)展。當(dāng)AKT2過表達(dá)時(shí),細(xì)胞角蛋白18的表達(dá)水平上升;當(dāng)AKT1過表達(dá)時(shí),細(xì)胞角蛋白8/18的表達(dá)水平上升~([8])。我們可以通過免疫組化法檢測正常組織和病變組織中角蛋白的表達(dá)情況,當(dāng)細(xì)胞角蛋白碎片溶解時(shí)我們可以在血液中檢測到細(xì)胞角蛋白溶解的片段,某些腫瘤組織中角蛋白的過表達(dá)可能對(duì)腫瘤患者提供診斷和預(yù)后的價(jià)值~([9]),如:CK17在口腔鱗狀細(xì)胞癌中高表達(dá)且和患者預(yù)后顯著相關(guān)~([10]);直腸癌患者淋巴結(jié)中CK20的表達(dá)情況與直腸癌患者預(yù)后顯著相關(guān)~([11]);CK18及CK19的表達(dá)水平與前列腺癌患者病情的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān),對(duì)前列腺癌患者預(yù)后有指導(dǎo)意義~([12]);CK5/6在乳腺癌組織中高表達(dá)是乳腺癌患者預(yù)后的不良因素~([13]);在宮頸癌中,CK10在正常宮頸組織中高表達(dá),在癌組織中不表達(dá)或者低表達(dá),且CK10的表達(dá)水平可能與癌組織分化情況呈正相關(guān),癌組織分化越高,CK10陽性表達(dá)率越高;CK17在正常組織中不表達(dá)但在癌組織中高表達(dá)~([8]);但國內(nèi)外尚無CK17和CK10在預(yù)測早期宮頸癌患者預(yù)后方面的文章。目的1、研究CK10和CK17在正常宮頸組織(Normal cervical tissue,NC)、宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變(cervical squamous intraepithelial lesion,SIL)、早期宮頸癌中的表達(dá)情況,探索CK10和CK17與宮頸病變嚴(yán)重程度的相關(guān)性;2、探討CK10及CK17與早期宮頸癌患者預(yù)后的相關(guān)性。材料與方法1.臨床資料收集2013.01至2013.12在鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院行手術(shù)切除宮頸組織的患者共計(jì)240例,其中正常宮頸組織60例,取材于因子宮肌瘤(uterine myoma,fibroid)行子宮全切術(shù)且病理確認(rèn)宮頸無病變患者;宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變(SIL)60例,包括低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變(Low-grade squamous intraepithelial lesion,LSIL)30例、高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變(High-grade squamous intraepithelial lesion,HSIL)30例,取材于因新柏氏液基細(xì)胞學(xué)檢測(Thinprep cytologic test,TCT)異常及人乳頭瘤病毒(human papilloma virus,HPV)感染行宮頸活檢且術(shù)后經(jīng)病理確認(rèn)的患者;早期宮頸癌(IA-IIA1期)患者120例,納入標(biāo)準(zhǔn):所有患者均為初發(fā)病例,符合宮頸癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)、手術(shù)前未行任何放療、化療且最終行根治手術(shù)治療。2.試驗(yàn)方法采用免疫組化法(immunohistochemistry,IHC)檢測正常宮頸組織、LSIL、HSIL及早期宮頸癌中CK10及CK17的陽性表達(dá)率,分析其與宮頸病變嚴(yán)重程度的相關(guān)性,探討其與早期宮頸癌患者臨床病理特點(diǎn)的關(guān)系及其預(yù)測早期宮頸癌預(yù)后的價(jià)值。3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 21.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù),定性資料比較采用x~2檢驗(yàn),與宮頸病變嚴(yán)重程度的相關(guān)性采用Spearman等級(jí)相關(guān)分析,以α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn),P0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,Kaplan-Meier生存曲線法、單因素分析、Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析CK10和CK17對(duì)早期宮頸癌患者預(yù)后的影響。結(jié)果1.CK10和CK17的表達(dá)情況CK10在正常宮頸組織、SIL、宮頸癌中的陽性表達(dá)率分別為:80.00%、50.00%、21.67%,三組相比差異顯著(x~2=56.878,P0.001)。三組間兩兩相比:正常組陽性率高于SIL組,x~2=11.868,P=0.001;SIL組高于宮頸癌組,x~2=14.983,P0.001;正常組高于宮頸癌組,x~2=56.221,P0.001。SIL組內(nèi)比較:CK10在LSIL和HSIL中的陽性表達(dá)率分別為:66.67%、33.33%,x~2=6.667,P=0.01,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CK10的陽性率和宮頸病變嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(r=-0.484,P0.001)。CK17在正常宮頸組織、SIL、宮頸癌中的陽性表達(dá)率分別為:0%、46.67%、80.00%,三組相比差異顯著(x~2=103.315,P0.001)。三組間兩兩比較:SIL組陽性率高于正常組,x~2=36.522,P0.001;宮頸癌組高于SIL組,x~2=20.737,P0.001;宮頸癌組高于正常組,x~2=102.857,P0.001。SIL組內(nèi)比較,CK17在LSIL和HSIL中的陽性率分別為:30.00%、63.33%,x~2=6.696,P=0.01,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CK17的陽性率和宮頸病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.645,P0.001)。2.CK10、CK17與早期宮頸癌患者臨床病理特點(diǎn)的關(guān)系CK10的表達(dá)與患者FIGO分期、是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理分型無關(guān),與組織分化程度有關(guān)(x~2=5.303,P=0.021)。CK17的表達(dá)與患者FIGO分期、是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理分型、組織分化無關(guān),均P0.05。3.預(yù)后方面Kaplan-Meier生存分析顯示:120例早期宮頸癌手術(shù)治療患者的1年、3年、5年生存率分別為:100%、96.70%、93.30%;CK10陰性組和陽性組5年生存率分別為91.50%和100%,P0.05;CK17陰性組和陽性組5年生存率分別為100%和91.70%,P0.05,差異均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。單因素分析顯示CK10及CK17的表達(dá)和預(yù)后無關(guān),均P0.05。根據(jù)CK17和CK10的表達(dá)情況將患者分為四組,CK17陽性CK10陰性組患者1年、3年、5年生存率分別為:100%、94.90%、89.70%,余CK17陽性CK10陽性組、CK17陰性CK10陽性組、CK17陰性CK10陰性組5年生存率分別為:100%、100%、100%(x~2=4.518,P=0.211),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CK10陰性組和陽性組5年生存率分別為91.50%和100%,P0.05;CK17陰性組和陽性組5年生存率分別為100%和91.70%,P0.05,統(tǒng)計(jì)學(xué)分析提示差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,由于百分比差異顯著,建立Cox回歸分析模型:CK10和CK17至少有一個(gè)可以影響患者生存狀態(tài)(x~2=6.832,P=0.033),且隨時(shí)間推移,CK10陰性患者死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯高于CK10陽性患者,CK17陽性患者死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯高于CK17陰性,但是CK10和CK17不是影響早期宮頸癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論1.CK10在正常宮頸組織中高表達(dá),其表達(dá)率隨宮頸病變嚴(yán)重程度的升高呈下降趨勢,CK10表達(dá)缺失很可能是表皮細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化的一個(gè)標(biāo)志;CK10和宮頸癌組織的分化程度呈正相關(guān)關(guān)系。2.CK17在正常宮頸組織中不表達(dá),其表達(dá)率隨宮頸病變嚴(yán)重程度的升高呈上升趨勢,CK17很可能成為一種預(yù)測宮頸病變發(fā)展趨勢或?qū)m頸病變向惡性轉(zhuǎn)變的特異性標(biāo)志物,即CK17陽性的宮頸病變將來很有可能進(jìn)一步發(fā)展,相反CK17陰性的宮頸病變將來進(jìn)一步發(fā)展的可能性很小。3.CK10和CK17不是影響早期宮頸癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,CK10陰性患者死亡風(fēng)險(xiǎn)高于CK10陽性患者,CK17陽性患者死亡風(fēng)險(xiǎn)高于CK17陰性患者。
【圖文】：

A:CK10 B:CK17 1:正常宮頸組織 2:LSIL 3:HSIL 4:鱗癌 5:腺癌 3.1 正常宮頸組織、LSIL、HSIL、鱗癌、腺癌中 CK10 和 CK17 的表達(dá)（SP,×10 CK10、CK17 與早期宮頸癌患者臨床病理特點(diǎn)之間的關(guān)系120 例宮頸癌患者中，F(xiàn)IGO 分期 I 期 93 例，II 期 27 例，CK10 在 I 期的陽性表達(dá)率分別為：21.50%和 22.20%，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=0.05）；CK17 在 I 期和 II 期中的陽性表達(dá)率分別為：77.40%和 88.90%，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=1.720，P>0.05）。宮頸鱗癌 90 例，腺癌 24 例，腺，CK10 在宮頸鱗癌、腺癌、腺鱗癌中的陽性表達(dá)率分別為 24.40%、8.，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=3.404，，P>0.05，“*”例數(shù)小于 10 不計(jì)算；CK17 在宮頸鱗癌、腺癌、腺鱗癌中的陽性表達(dá)率分別為 80.00%、83.，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=0.833，P>0.05，“*”例數(shù)小于 10 不計(jì)算。宮頸癌組織低分化 30 例，中-高分化 90 例，CK10 在宮頸低分化和中的陽性表達(dá)率為 6.70%和 26.70%，兩組差異顯著，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)

K10 陰性組和陽性組 5 年生存率分別為 91.50%和 100%，P>0.05和陽性組 5 年生存率分別為 100%和 91.70%，P>0.05，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是由于百分比差異顯著，建立 Cox 回歸分析模型17 至少有一個(gè)可以影響患者生存狀態(tài)（x2=6.832，P=0.033），且隨K10 陰性患者死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯高于 CK10 陽性患者，CK17 陽性患者顯高于 CK17 陰性，但 CK10 和 CK17 不是影響早期宮頸癌患者預(yù)因素。表 3.3 預(yù)后情況例數(shù) 陽性率% 1/3/5 年生存率 x2P陰性 94 78.33 100/95.70/91.50陽性 26 21.67 100/100/100 2.303 0.1陰性 24 20.00 100/100/100陽性 96 80.00 100/95.80/91.70 2.080 0.1
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R737.33

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8 何新發(fā);TRIM22基因單核苷酸多態(tài)性與宮頸癌的遺傳易感性研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2019年

9 趙亞瓊;CK10和CK17在宮頸病變組織中的表達(dá)及其預(yù)測早期宮頸癌預(yù)后的價(jià)值[D];鄭州大學(xué);2019年

10 向群;宮頸癌延伸野調(diào)強(qiáng)同步放化療的前瞻性研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2019年

本文編號(hào)：2702643