【摘要】：研究背景乙型肝炎病毒(HBV)感染是全球重大公共衛(wèi)生問題之一,是肝細(xì)胞癌(Hepatocellular Carcinoma,HCC)發(fā)生的重要病因。在沒有特效HBV抗病毒藥物之前,慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)的自然史一般是沿著“慢性肝炎-肝硬化-肝癌”三部曲向前演進(jìn)的[1]。在CHB由肝纖維化逐漸進(jìn)展到肝硬化后,患者的工作能力和生活質(zhì)量明顯下降,疾病性質(zhì)也開始發(fā)生變化,5年進(jìn)展為肝硬化失代償?shù)睦鄯e發(fā)生率為15-20%,肝癌的年發(fā)生率為3-6%;5年生存率在代償期肝硬化為80-85%,而失代償期肝硬化僅為30-50%[2]。因此,有效地阻止肝纖維化(liver fibrosis,以下簡(jiǎn)稱:Fib)進(jìn)展并最大程度地逆轉(zhuǎn)早期肝硬化,將能夠減少終末期肝病(如肝硬化失代償)和HCC的發(fā)生。自核苷類藥物(NAs)用于CHB的抗病毒治療以來,才從根本上扭轉(zhuǎn)了CHB的自然進(jìn)程,大大降低了 CHB相關(guān)終末期肝病的病死率[3]。替諾福韋酯(TDF)及恩替卡韋(ETV)具有強(qiáng)效的抗病毒效果,同時(shí)兼具高耐藥屏障等特點(diǎn),為目前公認(rèn)的一線抗病毒藥物;阿德福韋酯(ADV)雖然抗病毒強(qiáng)度較弱,但不易耐藥,且在臨床應(yīng)用較早,費(fèi)用也相對(duì)便宜,部分CHB患者對(duì)其療效良好,無明顯副作用,一直長(zhǎng)期服用[4]。然而,NAs雖然能夠快速、有效地抑制HBV DNA復(fù)制,但從肝纖維化的發(fā)生機(jī)制來分析,肝纖維化一旦啟動(dòng)之后將會(huì)不斷延續(xù),且已經(jīng)形成的肝纖維化或早期肝硬化,迄今仍然沒有特效針對(duì)性的西藥治療[5]。因此,臨床上迫切需要HBV抗病毒藥物聯(lián)合一種有效的抗肝纖維化中成藥或中藥方劑的方案,以共同作用,不僅從病因上控制HBV,同時(shí)也阻斷CHB-肝纖維化進(jìn)展,對(duì)已經(jīng)形成的肝纖維化、肝硬化有所逆轉(zhuǎn),進(jìn)而降低CHB相關(guān)肝硬化、肝癌的發(fā)生率。中醫(yī)藥在肝纖維化的治療方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì),經(jīng)過大量的臨床研究和我們的前期臨床研究證實(shí),復(fù)方鱉甲軟肝片(以下簡(jiǎn)稱:FFBJ)具有良好的抗肝纖維化效果,其由“鱉甲、赤芍、冬蟲夏草、三七、紫河車、連翹、當(dāng)歸、莪術(shù)、黨參、黃芪、板藍(lán)根”等十一味藥材組成,其中,三七、赤芍、當(dāng)歸、黃芪等可活血化瘀,鱉甲軟堅(jiān)散結(jié),連翹、板藍(lán)根清熱解毒等,具有軟堅(jiān)散結(jié)、化瘀通絡(luò)和健脾益氣等功效,是公認(rèn)較為有效的抗肝纖維化三大中成藥之一[6],已經(jīng)在國(guó)內(nèi),以及我們的前期研究中顯示其較為可靠的抗肝纖維化療效[7-10]。近期有研究表明,CHB-肝纖維化患者接受抗病毒與抗肝纖維化藥物聯(lián)合治療可獲得良好的臨床效果。從長(zhǎng)遠(yuǎn)來看,最終是否能夠減少HCC的發(fā)生,目前仍缺乏抗病毒和抗肝纖維化聯(lián)合治療的長(zhǎng)期隨訪的結(jié)果。既往這類研究通常存在樣本量偏小、缺少嚴(yán)格的臨床對(duì)照設(shè)計(jì)等問題,存在一定局限。迫切需要建立大樣本的前瞻性、有良好對(duì)照的研究隊(duì)列來進(jìn)一步證實(shí)。研究目的通過納入大樣本的CHB-肝纖維化患者,建立恩替卡韋(分為ETV單藥組和ETV+FFBJ聯(lián)合治療組)、替諾福韋酯(分為TDF單藥組和TDF+FFBJ聯(lián)合治療組)和阿德福韋酯(分為ADV單藥組和ADV+FFBJ聯(lián)合治療組)形成病例對(duì)照的3個(gè)前瞻性研究隊(duì)列,長(zhǎng)期隨訪并比較分析不同抗病毒和抗肝纖維化聯(lián)合方案治療CHB-肝纖維化的療效、安全性和HCC的發(fā)生率。研究方法將CHB-肝纖維化患者按性別、年齡(相差5歲)、HBeAg狀態(tài)、肝臟硬度值(Liver Stiffness Measurement,LSM)基本匹配后按1:1分別進(jìn)入單用恩替卡韋組、恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片組研究隊(duì)列(ETV隊(duì)列);同樣方法配對(duì)后按1:1進(jìn)入單用替諾福韋酯組和替諾福韋酯聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片組研究隊(duì)列(TDF隊(duì)列);以及單用阿德福韋酯組和阿德福韋酯聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片組研究隊(duì)列(ADV隊(duì)列)。納入和排除按照《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。比較這三個(gè)隊(duì)列共6組患者各隨訪時(shí)間點(diǎn)HBV DNA累積轉(zhuǎn)陰率、ALT復(fù)常率、肝纖維化逆轉(zhuǎn)程度以及HCC的發(fā)生率等。結(jié)果入組患者共840例,經(jīng)過治療隨訪144周后,剔除其中缺失重要數(shù)據(jù)以及隨訪時(shí)間不達(dá)標(biāo)的病例,最終納入統(tǒng)計(jì)分析的病例共749例。其中,單用恩替卡韋組185例、恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片組180例;單用替諾福韋酯組131例、替諾福韋酯聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片組135例;單用阿德福韋酯組58例;阿德福韋酷聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片組60例。各組患者的年齡、性別比、HBsAg水平、HBeAg陽性率、HBV DNA定量、ALT、AFP、LSM水平方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),具有良好的可比性。隨著治療時(shí)間延長(zhǎng),組內(nèi)各主要隨訪時(shí)間節(jié)點(diǎn)HBVDNA累積轉(zhuǎn)陰率逐漸增加(P均0.001)。恩替卡韋和替諾福韋酯均具有強(qiáng)效的抗病毒作用,治療48周時(shí)兩個(gè)隊(duì)列的HBV DNA累積轉(zhuǎn)陰率分別為85.5%(312/365)和89.5%(238/266),延長(zhǎng)治療至144周時(shí),HBVDNA累積轉(zhuǎn)陰率分別為94.0%(343/365)和96.6%(257/266),差異均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性意義(X48周2=2.194,P=0.139;X144周2=2.302,PP=0.129);而阿德福韋酯的抗病毒效果較弱,其48周、96周和144周時(shí)的HBV DNA累積轉(zhuǎn)陰率分別為43.2%(51/118)、69.5%(82/118)和80.5%(95/118)。6組患者的HBV DNA轉(zhuǎn)陰中位時(shí)間分別為24、12、12、12、72、72周,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性意義(X2=32.820,P0.001)。三個(gè)隊(duì)列6個(gè)組的ALT異常率也隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)而逐漸下降(P均0.001),證實(shí)6種治療方案均能有效控制HBV,抑制肝組織炎癥反應(yīng);6組患者ALT復(fù)常中位時(shí)間分別為24、12、12、12、36、24周,組間比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=9.568,P=0.002)。在治療的48、96和144周,6組患者肝纖維化都實(shí)現(xiàn)了不同程度的逆轉(zhuǎn)(P值均0.001),抗病毒和抗肝纖維化聯(lián)合用藥組的肝纖維化逆轉(zhuǎn)程度明顯優(yōu)于單用抗病毒藥物組,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(xETV 隊(duì)列 2=11.345,XTDF 隊(duì)列 2=10.160,XADV 隊(duì)列2=6.358,P值均0.05),提示復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合核苷類藥具有良好的抗病毒和抗肝纖維化效果;三組單用核苷類藥物的患者在肝纖維化改善方面沒有明顯差異。此外,隨訪至144周時(shí)發(fā)現(xiàn)替諾福韋醋隊(duì)列中無一例患者發(fā)生HCC,而單用恩替卡韋組、恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片組、單用阿德福韋酯組以及阿德福韋酯聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片組的HCC發(fā)生率分別為2.2%、1.7%、1.7%、3.3%;發(fā)病密度分別為7.2/1000人年、5.5/1000人年、5.7/1000人年、11.1/1000人年,各組HCC發(fā)生率的差別目前尚無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性意義(X2=6.813,A0.138)。與未接受抗病毒治療的CHB患者相比(HCC三年累積發(fā)生率為7.2%),納入本研究的CHB患者的HCC發(fā)生率均顯著降低。結(jié)論1.復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合核苷類HBV抗病毒藥具有良好的抗病毒和抗肝纖維化效果,聯(lián)合用藥組的肝纖維化逆轉(zhuǎn)程度明顯優(yōu)于單用抗病毒藥物組。2.替諾福韋酯和恩替卡韋的抗病毒效果明顯優(yōu)于阿德福韋酯,而前兩者無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,聯(lián)用復(fù)方鱉甲軟肝片不影響這三種核苷類藥的抗病毒作用。3.與沒有接受抗病毒治療的CHB患者約7.2%的HCC 3年發(fā)生率相比,長(zhǎng)期抗病毒抗肝纖維化治療可顯著降低HCC的發(fā)生率。從目前的隊(duì)列數(shù)據(jù)分析來看,替諾福韋酯隊(duì)列無一例HCC發(fā)生,可能優(yōu)于恩替卡韋隊(duì)列和阿德福韋酯隊(duì)列。4.六種治療方案均表現(xiàn)出良好的安全性,無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。
【圖文】：

（ＥＴＶ隊(duì)列）；同樣方法配對(duì)后按１：１進(jìn)入單用替諾福韋酯組和替諾福韋酯聯(lián)合復(fù)逡逑方鱉甲軟肝片組研究隊(duì)列（ＴＤＦ隊(duì)列），以及單用阿德福韋酯組和阿德福韋酯聯(lián)逡逑合復(fù)方鱉甲軟肝片組研究隊(duì)列（ＡＤＶ隊(duì)列）。具體分組方法及研宄內(nèi)容見圖２－１。逡逑２．２．３治療方法逡逑恩替卡韋隊(duì)列聯(lián)合治療的患者予口服恩替卡韋（中美上海施貴寶制藥有限逡逑公司），，每天１次，每次０．５邋ｍｇ；復(fù)方鱉甲軟肝片（內(nèi)蒙古福瑞中蒙藥科技股份逡逑有限公司），每天３次，每次４片；單用組予恩替卡韋每天１次，每次０．５邋ｍｇ。逡逑替諾福韋酯隊(duì)列聯(lián)合治療的患者予口服替諾福韋酯（葛蘭素史克（天津）有限公逡逑司），每天１次，每次３００ｍｇ；復(fù)方鱉甲軟肝片每天３次，每次４片；單用組予逡逑替諾福韋酯每天１次，每次３００ｍｇ。阿德福韋酯隊(duì)列聯(lián)合治療的患者予口服阿逡逑１４逡逑

明顯強(qiáng)于阿德福韋酯。逡逑為了更加直觀地反應(yīng)各組治療方案的抗病毒效果，我們根據(jù)６組患者ＨＢＶ逡逑ＤＮＡ累積轉(zhuǎn)陰率的變化情況繪制了示意圖（圖３－１邋），比較各組患者ＨＢＶ邋ＤＮＡ轉(zhuǎn)陰逡逑中位時(shí)間的差異，發(fā)現(xiàn)：?jiǎn)斡枚魈婵f組、恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片組、單逡逑用替諾福韋酯組、替諾福韋酯聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片組、單用阿德福韋酯組和阿德逡逑福韋酯聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片組的ＨＢＶＤＮＡ轉(zhuǎn)陰中位時(shí)間分別為２４、１２、１２、１２、逡逑７２、７２周，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性意義（ｘ２＝３２．邋８２０，Ｋ０．邋００１）。結(jié)果提示，替諾逡逑福韋酯和恩替卡韋均具有強(qiáng)效抗病毒作用
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R512.62;R575.2;R735.7

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本文編號(hào)：2597015