目的采用藥物靶標(biāo)虛擬篩選技術(shù)篩選靶向弓形蟲(chóng)毒性因子ROP18的小分子競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑,并對(duì)中靶小分子進(jìn)行活性分析。方法通過(guò)MOE軟件的Structure Prepare完成ROP18三維晶體結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)準(zhǔn)備;以ATP結(jié)合口袋作為篩選起點(diǎn),分別參考EHT藥效團(tuán)注釋及構(gòu)建方法,以及TypeⅠ激酶抑制劑藥效團(tuán)特征構(gòu)建靶向天然配體口袋的藥效團(tuán);通過(guò)Pharmacophore Search導(dǎo)入包含202 919個(gè)化合物優(yōu)勢(shì)構(gòu)象的SPECS數(shù)據(jù)庫(kù),通過(guò)EHT藥效團(tuán)注釋方法進(jìn)行小分子相似性篩選;篩選的小分子經(jīng)分子對(duì)接和打分函數(shù)排序后,對(duì)排名前100的分子構(gòu)象進(jìn)行SAR分析。結(jié)果構(gòu)建的藥效團(tuán)模型具有4個(gè)典型的TypeⅠ激酶抑制劑特征,保證了篩選的多樣性和互作特異性;在SPECS數(shù)據(jù)庫(kù)中共計(jì)通過(guò)了1 314個(gè)符合該模型的小分子,最終選取了25種活性較高的小分子。這些小分子具有2種母環(huán)核心Scaffold骨架聚類(lèi),分別命名為ScaffoldⅠ類(lèi)及ScaffoldⅡ類(lèi)。另有13種Scaffold各異的化合物類(lèi)型。結(jié)論成功構(gòu)建了靶向ROP18的ATP-結(jié)合口袋的藥效團(tuán)模型,篩選得到25種代表性小分子,形成2種Sca... 

【文章來(lái)源】：中國(guó)病原生物學(xué)雜志. 2019,14(03)北大核心CSCD

【文章頁(yè)數(shù)】：7 頁(yè)

【文章目錄】：
材料與方法
    1 材料
        1.1 晶體結(jié)構(gòu)
        1.2 軟件
        1.3 小分子化合物數(shù)據(jù)庫(kù)
    2 方法
        2.1 蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)處理及分析
        2.2 Pharmacophore模型構(gòu)建
        2.3 藥效團(tuán)在SPECS數(shù)據(jù)庫(kù)中的虛擬篩選
        2.4 分子對(duì)接
        2.5 SAR分析
結(jié) 果
    1 針對(duì)ROP18的藥效團(tuán)模型
    2 SPECS數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)的藥效團(tuán)虛擬篩選結(jié)果
    3 中靶化合物的SAR分析結(jié)果
    4 ScaffoldⅠ類(lèi)小分子的互作模式示例及R-group分析
    5 Scaffold Ⅱ類(lèi)小分子的互作模式示例及R-group分析
討 論


【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]靶向弓形蟲(chóng)毒力決定因子Rop18激酶抑制劑的虛擬篩選[J]. 尹昆,寇景軒,王利磊,魏慶寬,趙桂華,黃炳成,徐超,李琛琛,朱嵩,閆歌.  中國(guó)病原生物學(xué)雜志. 2015(06)
[2]弓形蟲(chóng)棒狀體分泌毒性因子-假激酶的研究進(jìn)展[J]. 趙桂華,郝萬(wàn)東,尹昆.  中國(guó)人獸共患病學(xué)報(bào). 2014(08)



本文編號(hào)：3582175