本文關(guān)鍵詞：十二指腸空腸旁路術(shù)對T2DM大鼠肝臟脂肪沉積的影響和機制研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：第一部分十二指腸空腸旁路術(shù)在2型糖尿病大鼠模型中的建立和評估背景糖尿病是一種嚴重危害人類健康的慢性全身性疾病,其中2型糖尿病(Type2 diabetes mellitus, T2DM)占85%-95%。在2013年,全球共有糖尿病患者3.82億,其中510萬人死于糖尿病及其并發(fā)癥,與之相關(guān)的醫(yī)療保健支出高達5480億美元；隨著糖尿病發(fā)病率的逐年升高,預(yù)計到2035年,該疾病的患病人數(shù)將很有可能突破5.92億。糖尿病若得不到有效控制,長期的高血糖狀態(tài)將損傷微血管和大血管引起諸多并發(fā)癥,如：心肌梗死、中風、失明、神經(jīng)系統(tǒng)病變和腎功能衰竭。而胃旁路術(shù)等減重手術(shù)不但可以迅速緩解T2DM,而且可以顯著降低T2DM遠期并發(fā)癥的發(fā)生率。十二指腸空腸旁路術(shù)(Duodenal-jejunal bypass,DJB)是胃旁路術(shù)的一種替代手術(shù)模型,該手術(shù)可以在不引起體重下降的前提下迅速、持久地改善T2DM。關(guān)于DJB改善T2DM的機制,目前主要存在兩種假說,即“近端小腸假說”和“遠端小腸假說”。這兩種假說分別認為,近端小腸的曠置和食物快速接觸遠端小腸是DJB術(shù)后葡萄糖穩(wěn)態(tài)改善的主要原因。除去這兩種經(jīng)典的理論,是否還有其他機制參與了十二指腸空腸旁路術(shù)后葡萄糖穩(wěn)態(tài)的改善尚無定論。目的本研究首先通過高脂喂養(yǎng)聯(lián)合小劑量鏈脲佐菌素(Streptozotocin, STZ)腹腔內(nèi)注射的方法建立一種T2DM的大鼠模型。然后分別對其實施傳統(tǒng)的DJB手術(shù)和兩種改良的十二指腸空腸旁路術(shù),并對以下問題進行研究：(1)對比分析三種十二指腸空腸旁路術(shù)對T2DM大鼠進食量、體重、葡萄糖耐量、胰島素耐量、膽汁酸、胰島素以及腸道激素的影響；(2)探索DJB手術(shù)改善T2DM的新機制。方法在本研究中,我們首先通過高脂飲食喂養(yǎng)的方法誘導(dǎo)雄性Wistar大鼠產(chǎn)生胰島素抵抗,再通過小劑量STZ (35mg/kg)腹腔內(nèi)注射的方法誘導(dǎo)大鼠出現(xiàn)高血糖狀態(tài)。然后我們對成模的T2DM大鼠分別實施假手術(shù)(sham)、DJB術(shù)、十二指腸空腸吻合術(shù)(Duodenal-jejunal anastomosis, DJA)和長消化袢十二指腸空腸旁路術(shù)(Long alimentary limb duodenal-jejunal bypass, LDJB)術(shù)。DJA和LDJB是我們對傳統(tǒng)的DJB術(shù)式改良后建立的兩種新型的DJB術(shù)式。以上三種DJB手術(shù)均曠置了相同長度的近端小腸,并可以使食物以相同速度到達末端小腸,通過對比分析這三種術(shù)式對T2DM的改善效果,有助于我們發(fā)現(xiàn)隱藏在“近端小腸假說”和“遠端小腸假說”之外的潛在機制。在手術(shù)后特定時間點,我們監(jiān)測了各組大鼠的體重、進食量、空腹血糖、葡萄糖耐量、胰島素耐量、p細胞功能、血清總膽汁酸、血脂以及胰高血糖素樣肽-1(Glucagon-like peptide-1, GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(Glucose dependent insulinotropic peptide, GIP)等腸道激素的變化。結(jié)果1.在術(shù)前和術(shù)后各個監(jiān)測點,DJA、DJB和LDJB組大鼠的體重和進食量與sham組相比均無統(tǒng)計學差異(P0.05)。2.術(shù)前各組大鼠的空腹血糖無顯著差異(P0.05),在術(shù)后2周-12周的各個監(jiān)測點,DJA、DJB和LDJB三組大鼠的空腹血糖較sham組均顯著降低(P0.05)。3.口服葡萄糖耐量試驗(Oral glucose tolerance test, OGTT)表明,在術(shù)后第2周和12周,DJA、DJB和LDJB組大鼠的AUCOGTT值均顯著低于sham組(P0.05)；此外,DJB和LDJB組的大鼠的AUCOGTT值還明顯低于DJA組(P0.05)。4.胰島素耐量試驗(Insulin tolerance test, ITT)表明,在術(shù)后第2周和12周,DJA、DJB和LDJB組大鼠的AUCITT值均顯著低于sham組(P0.05)；但DJA、DJB口LDJB三組間的AUCITT值無統(tǒng)計學差異(P0.05)。5.術(shù)后DJB組和LDJB組大鼠的空腹血總膽汁酸水平較sham組和DJA組均顯著升高(P0.05),而DJA組和sham組大鼠的空腹血總膽汁酸水平無統(tǒng)計學差異(P0.05)。6.在手術(shù)后第2周和12周,DJA、DJB和LDJB組大鼠的空腹及葡萄糖灌胃后的血清胰島素濃度與sham組相比均無統(tǒng)計學差異(P0.05)。7.術(shù)后第2周,LDJB組大鼠在葡萄糖灌胃后的GLP-1總體水平及峰值濃度較sham組和DJA組顯著升高(P0.05)；而DJB組只是在葡萄糖灌胃后15分鐘的GLP-1濃度顯著高于sham組和DJA組(P0.05)。術(shù)后12周,DJB組大鼠在葡萄糖灌胃后的GLP-1總體水平和峰值濃度較sham組顯著升高(P0.05)；LDJB組的GLP-1總體水平和峰值濃度均明顯高于sham組和DJA組(P0.05)；DJA組大鼠的GLP-1也呈現(xiàn)出升高的趨勢,但禾達到統(tǒng)計學差異(P0.05)。8. 四組大鼠在葡萄糖灌胃后的血清GIP濃度無顯著差異(P0.05)。9.術(shù)后12周,LDJB組大鼠的空腹血總膽固醇水平較sham組顯著降低(P0.05),而DJA、DJB和sham組大鼠的空腹血總膽固醇水平無明顯差異(P0.05)；DJA、DJB和LDJB組大鼠的空腹血甘油三酯和游離脂肪酸水平較sham組均顯著降低(P0.05)。結(jié)論1.DJA、DJB和LDJB三種手術(shù)模型都可以迅速而顯著地緩解T2DM大鼠的糖耐量,且他們對糖耐量的改善作用均不依賴于術(shù)后進食量的減少和體重的下降。其中DJB和LDJB對糖耐量的改善效果要優(yōu)于DJA。2.DJA、DJB和LDJB均可以迅速地改善胰島素抵抗,但是在術(shù)后短期內(nèi)并不會明顯增加胰島素的分泌。3.DJB術(shù)后,T2DM大鼠血清中GLP-1和膽汁酸的濃度均明顯升高,這些激素的變化可能與術(shù)后糖耐量和胰島素敏感性的改善有關(guān)。4.雖然三種十二指腸空腸旁路術(shù)均曠置了相同長度的近端小腸并可以使食物以相同的速度到達遠端小腸,但是DJB和LDJB兩種術(shù)式對GLP-1分泌的促進作用以及對T2DM的改善效果均優(yōu)于DJA,這說明經(jīng)典的“近端小腸假說”和“遠端小腸假說”并不足以解釋十二指腸空腸旁路術(shù)術(shù)后T2DM的改善,而膽汁酸提前接觸遠端小腸可能是T2DM緩解的另外一個重要原因。第二部分 十二指腸空腸旁路術(shù)對2型糖尿病大鼠肝臟脂肪沉積和胰島素敏感性的影響背景T2DM是一種以胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷為主要特征的慢性代謝性疾病。胰島素抵抗是指肝臟、肌肉、脂肪等靶器官對胰島素反應(yīng)性下降,導(dǎo)致肝臟葡萄糖輸出增多和外周組織對血液中葡萄糖的攝取減少。DJB手術(shù)可以顯著地改善T2DM大鼠的胰島素抵抗,但是具體機制尚不明確。胰島素抵抗成因復(fù)雜,肝臟和肌肉等組織的脂肪沉積是胰島素抵抗形成的重要原因之一。肝臟內(nèi)沉積的脂肪可通過激活PKC-ε和JNK1抑制胰島素介導(dǎo)的IRS-1和IRS-2酪氨酸殘基的磷酸化,進而使肝臟的胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受損。在健康人群、T2DM患者和肥胖患者中,肝臟的脂肪含量均與機體的胰島素敏感性呈負相關(guān)。此外,還有臨床研究證實,與體重指數(shù)相同的健康受試者相比,T2DM患者的肝內(nèi)脂肪含量顯著升高,而減少肝臟脂肪沉積可以顯著地緩解T2DM。胃旁路術(shù)等減重手術(shù)可以顯著降低肥胖患者的肝內(nèi)脂肪含量,但是作為一種無減重效果的手術(shù)模型,DJB對T2DM大鼠肝內(nèi)脂肪沉積的影響尚不明確。目的我們首先利用高脂飲食喂養(yǎng)和STZ腹腔內(nèi)注射的方法建立T2DM大鼠模型,并對其實施傳統(tǒng)的DJB手術(shù)和假手術(shù)。然后評估DJB手術(shù)對T2DM大鼠肝臟和骨骼肌脂肪沉積、脂肪分布、血脂、血肝功指標以及肝臟和系統(tǒng)胰島素敏感性的影響。方法我們將誘導(dǎo)成模的T2DM大鼠隨機分為sham組和DJB組,然后分別對其施予假手術(shù)和DJB手術(shù),并在術(shù)后進行如下研究：(1)術(shù)前和術(shù)后每周監(jiān)測兩組大鼠體重和進食量的變化；(2)術(shù)后2周和8周,分別用ITT試驗和腹腔內(nèi)丙酮酸耐受試驗(Intraperitoneal pyruvate tolerance test, ipPTT)評估手術(shù)對T2DM大鼠系統(tǒng)和肝臟胰島素敏感性的改善作用；(3)術(shù)后2周和8周,分別通過球后靜脈叢取血測定大鼠的血脂和血肝功等指標；(4)術(shù)后2周,我們首先在sham組和DJB組中各隨機抽取8只大鼠,仔細分離出大網(wǎng)膜、腸系膜、腹膜后和附睪周圍脂肪,并精確稱重；分離出肝臟、骨骼肌和心肌,并檢測上述三種組織中的甘油三酯含量。術(shù)后8周將兩組中的剩余大鼠處死并重復(fù)上述研究。結(jié)果1.術(shù)前和術(shù)后各個監(jiān)測點,兩組大鼠的體重和進食量均無統(tǒng)計學差異(P0.05)。2.術(shù)后第2周,DJB組和sham組大鼠肝臟、骨骼肌和心肌內(nèi)的甘油三酯含量無明顯差異(P0.05)。術(shù)后第8周,DJB組大鼠肝臟內(nèi)的甘油三酯含量較sham組顯著降低(P0.05)。3.術(shù)后第8周,DJB組大鼠空腹血丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(Alanine Aminotransferase, ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(Aspartate Aminotransferase, AST)和堿性磷酸酶(Alkaline Phosphatase, ALP)的濃度較sham組顯著降低(P0.05)。4.術(shù)后第8周,DJB組大鼠的大網(wǎng)膜脂肪和腸系膜脂肪的比重較sham組明顯降低(P0.05),但兩組大鼠的腹膜后脂肪和附睪周圍脂肪的比重均無統(tǒng)計學差異(P0.05)。5.術(shù)后第2周,DJ-B組和sham組大鼠的空腹血甘油三酯(Triglycerides, TG)、游離脂肪酸(Free fatty acids, FFAs)和膽固醇水平均無顯著差異(P0.05)；術(shù)后第8周,DJB組大鼠的空腹血TG和FFAs水平較sham組顯著降低(P0.05)。6.在術(shù)后第2周和第8周,DJB組大鼠的AUCITT值和AUCipPTT值均顯著低于sham組(P0.05)。結(jié)論1.在術(shù)后短期內(nèi),DJB手術(shù)可以在不引起明顯體重下降的前提下顯著減少T2DM大鼠肝臟內(nèi)的甘油三酯含量并降低ALT、AST和ALP等血肝功指標。但DJB手術(shù)在短期內(nèi)對骨骼肌和心肌的脂肪沉積無明顯改善作用。2.DJB可以減少T2DM大鼠的大網(wǎng)膜脂肪和腸系膜脂肪的比重,但對腹膜后和附睪周圍脂肪無明顯作用。由于大網(wǎng)膜脂肪和腸系膜脂肪均為內(nèi)臟脂肪,且內(nèi)臟脂肪是肝臟脂肪的重要來源,因此,內(nèi)臟脂肪的減少可能與DJB術(shù)后T2DM大鼠肝臟脂肪沉積的改善有一定的關(guān)系。3.DJB可以顯著地降低T2DM大鼠的空腹血TG和FFAs水平。4.DJB可以顯著地緩解T2DM大鼠的系統(tǒng)和肝臟胰島素抵抗；而肝臟內(nèi)脂肪含量和內(nèi)臟脂肪比重的下降和血清中FFAs的減少可能是DJB術(shù)后T2DM大鼠胰島素敏感性改善的重要原因。T2DM大鼠肝臟內(nèi)的甘油三酯含量并降低ALT、AST和ALP等血肝功指標。但DJB手術(shù)在短期內(nèi)對骨骼肌和心肌的脂肪沉積無明顯改善作用。2.DJB可以減少T2DM大鼠的大網(wǎng)膜脂肪和腸系膜脂肪的比重,但對腹膜后和附睪周圍脂肪無明顯作用。由于大網(wǎng)膜脂肪和腸系膜脂肪均為內(nèi)臟脂肪,且內(nèi)臟脂肪是肝臟脂肪的重要來源,因此,內(nèi)臟脂肪的減少可能與DJB術(shù)后T2DM大鼠肝臟脂肪沉積的改善有一定的關(guān)系。3.DJB可以顯著地降低T2DM大鼠的空腹血TG和FFAs水平。4.DJB可以顯著地緩解T2DM大鼠的系統(tǒng)和肝臟胰島素抵抗；而肝臟內(nèi)脂肪含量和內(nèi)臟脂肪比重的下降和血清中FFAs的減少可能是DJB術(shù)后T2DM大鼠胰島素敏感性改善的重要原因。第三部分 十二指腸空腸旁路術(shù)改善2型糖尿病大鼠肝臟脂肪沉積的機制研究背景在肝臟中,用于甘油三酯合成的原料主要來源于血液中的FFAs和肝臟通過脂肪酸從頭合成途徑生成的FFAs。而血液中的FFAs又主要由腸道吸收的和白色脂肪組織水解釋放的FFAs組成。脂肪酸從頭合成是一個將機體中多余的碳水化合物轉(zhuǎn)化成FFAs的代謝過程。固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c(Sterol-regulatory element binding protein 1c, Srebp-1c)和碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(Carbohydrate response element binding protein, ChREBP)是脂肪酸從頭合成途徑的兩種轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子,他們可以與乙酰輔酶A羧化酶(Acetyl-CoA carboxylase,ACC)和脂肪酸合成酶(Fatty acid synthase, FAS)等基因啟動子序列上的特異性位點相結(jié)合而啟動這些基因的轉(zhuǎn)錄,進而促進肝臟內(nèi)的脂肪酸合成和脂肪沉積。在一些T2DM動物模型中,Srebp-1c和ChREBP的表達量均顯著升高。另外,肝臟內(nèi)脂肪酸的β-氧化可以通過增加脂肪酸的消耗而減少肝臟的脂肪沉積。我們第一部分研究已證明,在DJB術(shù)后T2DM大鼠血液中的GLP-1和膽汁酸濃度均顯著升高。而近年來研究表明,GLP-1和膽汁酸不但可以通過抑制Srebp-1c而減少肝臟的脂肪酸合成,而且可以通過誘導(dǎo)肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1(Carnitine palmitoyl transferase 1, CPT1)的表達而促進脂肪酸的β-氧化。因此我們推測,DJB手術(shù)可能通過影響肝臟內(nèi)脂肪酸的合成和β-氧化而引起了T2DM大鼠肝臟脂肪沉積的改善。目的本研究的主要目的是探索血清FFAs、肝臟內(nèi)脂肪酸從頭合成和脂肪酸p-氧化在DJB術(shù)后肝臟脂肪沉積改善中的作用和機制。方法利用第二部分中采集的血清和肝臟樣本,通過Elisa、Western blot 和 RT-PCR等分子生物學技術(shù)進行以下研究：(1)檢測兩組大鼠的空腹和葡萄糖灌胃后的血清FFAs水平；(2)檢測兩組大鼠的空腹血總膽汁酸水平；(3)檢測兩組大鼠的空腹和葡萄糖灌胃后的血清胰島素和GLP-1水平；(4)評估大鼠肝臟中與脂肪酸從頭合成有關(guān)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子(Srebp-lc 和 ChREBP)和關(guān)鍵酶(ACC和FAS)的表達情況；(5)檢測肝臟中的膽汁酸受體FXR以及其下游的SHP ml RNA的表達量；(6)檢測肝臟中脂肪酸β-氧化的限速酶CPT1 mRNA的表達情況。結(jié)果1.術(shù)后第2周,DJB組大鼠在葡萄糖灌胃后30分鐘的血清FFAs濃度較sham組顯著降低(P0.05)；術(shù)后第8周,DJB組大鼠的空腹和灌胃后各個時間點的FFAs濃度較sham組均顯著降低(P0.05)。2.術(shù)后第8周,DJB組大鼠肝臟內(nèi)Srebp-lc, ChREBP, ACC和FAS mlRNA的表達量均顯著下降(P0.05)。3. Western blot結(jié)果顯示：在術(shù)后第2周,DJB組大鼠肝臟內(nèi)ChREBP和FAS的表達量較sham組明顯降低(P0.05)；在術(shù)后第8周,DJB組大鼠肝臟內(nèi)Srebp-1, ChREBP, ACC和FAS的表達量均顯著降低(P0.05)。4.術(shù)后DJB組大鼠的空腹血總膽汁酸水平較sham組顯著升高(P0.05)。5.術(shù)后DJB和sham組大鼠肝臟內(nèi)FXR mRNA的表達水平無顯著差異(P0.05),但DJB組大鼠肝臟內(nèi)SHP mRNA的表達量顯著升高(P0.05)。6.術(shù)后2周和8周,兩組大鼠在葡萄糖灌胃后的血清胰島素濃度均無顯著差異(P0.05)。7.術(shù)后第8周,DJB組大鼠在葡萄糖灌胃后的GLP-1總體水平較sham組顯著升高(P0.05)。8.術(shù)后DJB組大鼠肝臟內(nèi)CPT1 mRNA的表達量較sham組顯著升高(P0.05)。結(jié)論1.DJB手術(shù)可以顯著降低T2DM大鼠的空腹及葡萄糖灌胃后的血清FFAs水平。2.DJB手術(shù)可以下調(diào)肝臟中與脂肪酸從頭合成有關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子和關(guān)鍵酶的表達。近年來研究表明,在肝臟中Srebp-1c可以直接抑制IRS-2的轉(zhuǎn)錄和胰島素信號的轉(zhuǎn)導(dǎo),導(dǎo)致胰島素抵抗。另外還有研究表明,特異性地抑制肝臟內(nèi)ChREBP的表達可以顯著改善胰島素敏感性。因此Srebp-lc 和 ChREBP表達量的下降可能是DJB術(shù)后胰島素敏感性迅速改善的重要機制之一。3.DJB手術(shù)上調(diào)了肝臟內(nèi)脂肪酸β-氧化的限速酶CPT1的mRNA水平。4.DJB手術(shù)增加了T2DM大鼠血液中總膽汁酸的濃度,并上調(diào)了FXR下游的SHP mRNA的表達量,這可能是DJB術(shù)后大鼠肝臟內(nèi)脂肪酸合成減少和β-氧化增強的機制之一。5.DJB手術(shù)可以促進GLP-1的分泌,而GLP-1濃度的升高可能也是DJB術(shù)后大鼠肝臟內(nèi)脂肪酸從頭合成減少和β-氧化增強的機制之一。綜上所述,DJB手術(shù)可能通過減少血液中FFAs的濃度、抑制肝臟中脂肪酸的從頭合成和增加脂肪酸的β-氧化減輕了T2DM大鼠肝臟內(nèi)的脂肪沉積。
【關(guān)鍵詞】：十二指腸空腸旁路術(shù) 2型糖尿病 胰島素抵抗 十二指腸空腸旁路術(shù) 肝臟 脂肪沉積 胰島素抵抗 十二指腸空腸旁路術(shù) 肝臟 脂肪酸從頭合成 游離脂肪酸 膽汁酸
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R656.6
【目錄】：

• 中義摘要8-16
• ABSTRACT16-26
• 符號說明26-29
• 第一部分 十二指腸空腸旁路術(shù)在2型糖尿病大鼠模型中的建立和評估29-83
• 背景29-34
• 材料和方法34-42
• 結(jié)果42-46
• 討論46-59
• 結(jié)論59-60
• 附圖60-74
• 參考文獻74-83
• 第二部分 十二指腸空腸旁路術(shù)對2型糖尿病大鼠肝臟脂肪沉積和胰島素敏感性的影響83-114
• 背景83-87
• 材料和方法87-92
• 結(jié)果92-95
• 討論95-101
• 結(jié)論101-102
• 附表102-105
• 附圖105-107
• 參考文獻107-114
• 第三部分 十二指腸空腸旁路術(shù)改善2型糖尿病大鼠肝臟脂肪沉積的機制研究114-148
• 背景114-116
• 材料和方法116-122
• 結(jié)果122-126
• 討論126-132
• 結(jié)論132-133
• 附表133-134
• 附圖134-144
• 參考文獻144-148
• 致謝148-149
• 攻讀學位期間發(fā)表論文及獲獎情況149-151
• 學位論文評閱及答辯情況表151-152
• 英文文章1152-178
• 英文文章2178-197

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本文編號：426410