本文關(guān)鍵詞：Fgl2在炎性腸病及腫瘤微環(huán)境中的作用與機制研究　出處：《第三軍醫(yī)大學》2017年博士論文　論文類型：學位論文

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【摘要】：第一部分:Fgl2在炎性腸病中的作用及機制研究結(jié)腸癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一,在全球惡性腫瘤中位居第三位,全世界每年有超過100萬的新增確診病例。已有相關(guān)研究表明,炎性腸病(Inflammatory bowel diseases,IBD)的炎癥程度及病程時間與癌變風險呈正相關(guān),流行病學研究顯示大約20%的IBD患者會在30年內(nèi)進展為腫瘤,并有50%以上死于腸癌。因此,深入闡明IBD發(fā)生發(fā)展的分子機制,發(fā)展新型的IBD治療策略具有重要的科學意義。IBD包括潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克隆恩氏病(CD),是一組臨床上常見的以慢性腸道炎癥為特征的消化系統(tǒng)疾病。近幾十年來,IBD的發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)逐年升高,因此通過深入研究IBD的發(fā)病機理,開發(fā)新型的IBD免疫治療藥物是目前IBD治療領(lǐng)域的研究熱點。其中,以抗TNF-α單克隆抗體為代表的免疫治療手段在部分CD患者中能夠有效緩解臨床癥狀,但同時也發(fā)現(xiàn)相當大比例的UC和CD患者對抗TNF-α單克隆抗體的治療無效。因此,深入探索IBD發(fā)病過程中腸道粘膜免疫系統(tǒng)中的改變及相關(guān)分子機制,將為IBD的治療提供新思路和堅實的理論依據(jù)。纖維介素蛋白2(Fibrinogen-like protein 2,Fgl2)屬于纖維介素相關(guān)蛋白超家族,是一種凝血酶原酶,催化凝血酶原Trombin向凝血酶Trombin的轉(zhuǎn)化,從而促進凝血級聯(lián)反應的發(fā)生。同時,Fgl2作為調(diào)節(jié)性T細胞(Treg細胞)的效應分子,通過抑制T細胞增殖,促進B細胞凋亡,抑制DC細胞的成熟發(fā)揮免疫抑制效應。新近研究發(fā)現(xiàn),在IBD患者的血漿中,Fgl2的表達升高;同時在活躍期的IBD患者的結(jié)腸潰瘍區(qū)檢測到Fgl2的高表達,但Fgl2在IBD發(fā)生發(fā)展中的具體作用及機制仍不明確。因此,我們通過構(gòu)建DSS誘導的小鼠結(jié)腸炎模型,及AOM/DSS誘導的小鼠結(jié)腸炎相關(guān)性腫瘤(CAC)模型,探討Fgl2在IBD和CAC中的作用,并進一步探討其可能的作用機制。主要研究方法:1.Fgl2在DSS誘導的小鼠IBD模型中的作用。(1)在WT和Fgl2-KO小鼠中構(gòu)建DSS誘導的小鼠IBD模型;(2)觀察DSS誘導期間WT和Fgl2-KO小鼠體重下降程度、腹瀉和便血等癥狀;(3)測量DSS誘導周期結(jié)束后WT和Fgl2-KO小鼠結(jié)腸的長度;(4)DSS誘導周期結(jié)束后,通過對WT和Fgl2-KO小鼠結(jié)腸組織進行切片和HE染色,對兩組小鼠結(jié)腸組織病理改變進行評分;(5)DSS誘導周期結(jié)束后,提取WT和Fgl2-KO小鼠結(jié)腸組織總蛋白,ELISA檢測兩組小鼠結(jié)腸組織中促炎因子(TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-17A)和抑炎因子(IL-4、IL-10和TGF-β)的表達。2.Fgl2在AOM/DSS誘導的小鼠CAC模型中的作用。(1)在WT和Fgl2小鼠中構(gòu)建AOM/DSS誘導的小鼠CAC模型;(2)觀察AOM/DSS誘導期間WT和Fgl2-KO小鼠體重的變化;(3)AOM/DSS誘導周期結(jié)束后,比較WT和Fgl2-KO小鼠結(jié)腸中的腫瘤數(shù)量及腫瘤負荷。3.Fgl2在小鼠IBD模型中的表達和定位。(1)在C57BL/6小鼠中構(gòu)建DSS誘導的小鼠IBD模型;(2)在DSS誘導的不同時間點(第0天、第2天、第4天、第7天)處死小鼠,并測量結(jié)腸的長度;(3)對DSS誘導不同時間點的小鼠結(jié)腸組織進行切片和HE染色,觀察上皮細胞屏障結(jié)構(gòu)、炎性細胞浸潤等的改變;(4)提取結(jié)腸組織總蛋白,Western Blot檢測膜型Fgl2在DSS誘導不同時間點的表達;(5)ELISA檢測分泌型Fgl2在DSS誘導不同時間點的表達;(6)流式分選IBD小鼠結(jié)腸組織中的各類細胞,包括腸上皮細胞(CD45-Ep CAM+),Treg細胞(CD4+CD25high),巨噬細胞(CD11b+F4/80+),DC細胞(CD11b+CD11c+F4/80-)和中性粒細胞(CD11b+Gr-1+F4/80-);(7)ELISA檢測IBD小鼠結(jié)腸組織中各類細胞中分泌型Fgl2的表達;(8)免疫熒光檢測IBD小鼠結(jié)腸組織中F4/80、CD11c和CD31與膜型Fgl2的共定位。4.造血細胞來源的Fgl2在IBD中的作用。(1)通過分離WT(CD45.2)和Fgl2-KO(CD45.2)小鼠的骨髓細胞,回輸給經(jīng)致死劑量輻照過的WT(CD45.1)受體小鼠,構(gòu)建WT→WT和Fgl2-KO→WT骨髓嵌合小鼠模型;(2)取兩組嵌合小鼠外周血進行CD45.1和CD45.2染色,流式細胞儀檢測CD45.2在外周血白細胞中的比例,驗證骨髓嵌合模型建立成功;(3)觀察DSS誘導期間兩組骨髓嵌合小鼠體重下降程度、腹瀉和便血等癥狀;(4)提取兩組骨髓嵌合小鼠結(jié)腸組織總蛋白,Western Blot檢測膜型Fgl2的表達,ELISA檢測分泌型Fgl2的表達;(5)測量DSS誘導周期結(jié)束后兩組骨髓嵌合小鼠結(jié)腸的長度;(6)DSS誘導周期結(jié)束后,通過對兩組骨髓嵌合小鼠結(jié)腸組織進行切片和HE染色,對兩組嵌合小鼠結(jié)腸組織病理改變進行評分;(7)DSS誘導周期結(jié)束后,提取兩組骨髓嵌合小鼠結(jié)腸組織總蛋白,ELISA檢測兩組嵌合小鼠結(jié)腸組織中促炎因子(TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-17A)和抑炎因子(IL-4、IL-10和TGF-β)的表達。5.Fgl2通過調(diào)控腸道巨噬細胞極化在IBD中的作用。(1)在WT和Fgl2-KO小鼠中構(gòu)建DSS誘導的IBD模型;(2)分別在DSS誘導第6天和第9天,分離WT和Fgl2-KO小鼠結(jié)腸固有層中的單個核細胞;(3)流式細胞術(shù)檢測WT和Fgl2-KO小鼠結(jié)腸組織中巨噬細胞、DC細胞和中性粒細胞的比例;(4)流式細胞術(shù)檢測WT和Fgl2-KO小鼠結(jié)腸組織中M1型巨噬細胞和M2型巨噬細胞的比例;6.體內(nèi)和體外實驗證明Fgl2對巨噬細胞極化的調(diào)控作用(1)在WT和Fgl2-KO小鼠中構(gòu)建DSS誘導的IBD模型;(2)流式細胞分選WT和Fgl2-KO小鼠結(jié)腸組織中的巨噬細胞,定量PCR檢測兩組小鼠結(jié)腸巨噬細胞中M1型和M2型巨噬細胞相關(guān)炎性因子和活性物質(zhì)的表達;(3)分離WT和Fgl2-KO小鼠腹腔巨噬細胞;(4)LPS體外誘導WT和Fgl2-KO小鼠腹腔巨噬細胞向M1型巨噬細胞極化,ELISA和定量PCR檢測M1型巨噬細胞相關(guān)炎性因子和活性物質(zhì)的表達;(5)IL-4體外誘導WT和Fgl2-KO小鼠腹腔巨噬細胞向M2型巨噬細胞極化,ELISA和定量PCR檢測M1型巨噬細胞相關(guān)炎性因子和活性物質(zhì)的表達。主要研究結(jié)果:1.Fgl2在DSS誘導的小鼠IBD模型中發(fā)揮保護作用。(1)相較于WT小鼠,Fgl2-KO小鼠在DSS誘導期間體重下降程度更大、腹瀉和便血等癥狀更嚴重;(2)Fgl2-KO小鼠在DSS誘導周期結(jié)束后結(jié)腸長度縮短更明顯;(3)Fgl2-KO小鼠在DSS誘導周期結(jié)束后結(jié)腸組織病理評分更高;(4)相較于WT小鼠,Fgl2-K小鼠在DSS誘導周期結(jié)束后結(jié)腸組織中促炎因子(TNF-α、IL-1β和IL-17A)表達增加,抑炎因子(IL-10)表達減少。2.Fgl2抑制AOM/DSS誘導的炎性腸病相關(guān)腫瘤的發(fā)生。(1)Fgl2-KO小鼠在AOM/DSS誘導期間體重下降程度更大;(2)Fgl2-KO小鼠在AOM/DSS誘導周期結(jié)束后,結(jié)腸組織中腫瘤數(shù)量更多、腫瘤負荷更大。3.Fgl2在DSS誘導的IBD模型中的表達和定位。(1)隨著DSS誘導時間的延長,IBD小鼠結(jié)腸長度逐漸縮短,上皮屏障結(jié)構(gòu)破壞更加顯著,炎性細胞浸潤增加;(2)給予小鼠DSS誘導后,IBD小鼠結(jié)腸組織中膜型Fgl2表達增加;(3)給予小鼠DSS誘導后,IBD小鼠結(jié)腸組織中分泌型Fgl2表達增加;(4)在DSS誘導的IBD小鼠結(jié)腸組織中,巨噬細胞、Treg細胞和DC細胞是分泌型Fgl2的主要來源;(5)在DSS誘導的IBD小鼠結(jié)腸組織中,膜型Fgl2(m Fgl2)主要表達于巨噬細胞和DC細胞;4.造血細胞來源的Fgl2在IBD中發(fā)揮保護作用。(1)成功構(gòu)建WT→WT和Fgl2-KO→WT骨髓嵌合小鼠模型,嵌合小鼠外周血中90%左右的白細胞均為CD45.2陽性,即來源于供體小鼠,證明骨髓嵌合小鼠構(gòu)建成功;(2)接受Fgl2-KO小鼠骨髓的嵌合小鼠(Fgl2-KO→WT)在DSS誘導期間體重下降更多并且腸炎癥狀更嚴重。(3)Fgl2-KO→WT嵌合小鼠在DSS誘導周期結(jié)束后相較于WT→WT嵌合小鼠結(jié)腸長度更短,組織形態(tài)學病理評分更高;(4)Fgl2-KO→WT嵌合小鼠小鼠相較于WT→WT嵌合小鼠在DSS誘導周期結(jié)束后結(jié)腸組織中促炎因子表達增加。5.Fgl2通過調(diào)控腸道巨噬細胞極化在DSS誘導的IBD中發(fā)揮保護作用。(1)在DSS誘導的IBD模型中,Fgl2-KO小鼠結(jié)腸固有層巨噬細胞比例降低,DC細胞和中性粒細胞比例無明顯差異。;(2)Fgl2-KO小鼠結(jié)腸固有層M1型巨噬細胞比例增加,M2型巨噬細胞比例降低。6.體內(nèi)和體外實驗證明Fgl2對巨噬細胞極化的調(diào)控作用(1)與WT小鼠相比,Fgl2-KO小鼠結(jié)腸組織中的巨噬細胞分泌M1型巨噬細胞相關(guān)細胞因子和活性物質(zhì)增加,分泌M2型巨噬細胞相關(guān)細胞因子和活性物質(zhì)減少;(2)體外巨噬細胞誘導分化實驗中發(fā)現(xiàn)Fgl2可以直接調(diào)控巨噬細胞極化。主要結(jié)論:1.Fgl2在DSS誘導的小鼠IBD模型中發(fā)揮保護作用;2.Fgl2抑制AOM/DSS誘導的炎性腸病相關(guān)腫瘤的發(fā)生;3.Fgl2在DSS誘導的IBD模型中表達升高,腸道巨噬細胞、DC細胞和Treg細胞是Fgl2的主要來源;4.造血細胞來源的Fgl2在DSS誘導的IBD模型中發(fā)揮保護作用;5.Fgl2通過促進腸道巨噬細胞向M2型極化、抑制其向M1型極化,在DSS誘導的IBD中發(fā)揮保護作用;6.Fgl2直接調(diào)控巨噬細胞極化。第二部分:間質(zhì)來源的Fgl2對腫瘤微環(huán)境的調(diào)控作用腫瘤微環(huán)境是由腫瘤細胞、間質(zhì)細胞、細胞外基質(zhì)及由腫瘤細胞和間質(zhì)細胞分泌的細胞因子構(gòu)成的一個整體。大量研究表明,腫瘤微環(huán)境在腫瘤發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮了重要作用。Fgl2屬于纖維介素相關(guān)蛋白超家族,是一種凝血酶原酶,在多種疾病中高表達于巨噬細胞和內(nèi)皮細胞表面。它通過催化凝血酶原Trombin向凝血酶Trombin的轉(zhuǎn)化,促進凝血級聯(lián)反應的發(fā)生。此外,Fgl2作為調(diào)節(jié)性T細胞(Treg細胞)的效應分子,通過抑制T細胞增殖,促進B細胞凋亡,抑制DC細胞的成熟等發(fā)揮免疫抑制效應。既往研究表明,Fgl2在多種實體瘤中表達升高,如肝癌、腎癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、胃癌和卵巢癌等,并通過影響腫瘤細胞生物學功能促進腫瘤發(fā)生發(fā)展。新近在小鼠膠質(zhì)瘤的研究中發(fā)現(xiàn),膠質(zhì)瘤細胞分泌的Fgl2可以上調(diào)腫瘤微環(huán)境中PD-1和CD39等免疫抑制分子的表達,并促進腫瘤微環(huán)境中免疫抑制性的細胞募集,從而促進腫瘤進展。但是,我們通過使用Cancer Cell Line Encyclopedia(CCLE)數(shù)據(jù)庫,對各類腫瘤細胞系中Fgl2的m RNA水平進行分析發(fā)現(xiàn)上皮細胞來源的腫瘤細胞系中Fgl2均為低表達,結(jié)合文獻和我們此前在IBD中的研究,Fgl2在多種疾病中主要由免疫細胞表達,提示腫瘤間質(zhì)細胞來源的Fgl2可能在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要的作用。因此我們通過在Fgl2-KO小鼠中構(gòu)建小鼠Lewis肺癌(Lewis lung carcinoma,LLC)皮下移植瘤模型,探討間質(zhì)細胞來源的Fgl2對肺癌腫瘤微環(huán)境的調(diào)控以及在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用。主要研究方法:1.間質(zhì)細胞來源的Fgl2在小鼠LLC皮下成瘤模型中的作用。(1)在WT和Fgl2-KO小鼠中構(gòu)建LLC皮下荷瘤模型;(2)接種腫瘤細胞后,每3天對腫瘤大小進行測量,并繪制腫瘤生長曲線;(3)荷瘤21天后,麻醉并處死小鼠,獲取腫瘤組織并稱重,比較兩組小鼠腫瘤的重量;(4)Fgl2重組蛋白處理LLC細胞,CCK-8檢測LLC細胞增殖的變化;(5)Fgl2重組蛋白處理LLC細胞,Annexin V/7AAD染色檢測LLC細胞凋亡的變化。2.Fgl2對LLC腫瘤微環(huán)境的影響。(1)在WT和Fgl2-KO小鼠中構(gòu)建LLC皮下荷瘤模型;(2)荷瘤15天后,麻醉并處死小鼠,獲取腫瘤組織,制備腫瘤組織單細胞懸液,流式細胞學分析腫瘤組織中CD45+細胞、TAM(F4/80+CD206+)、DC(CD11c+MHCII+)、MDSC(CD11b+Gr-1+)、Treg(CD4+Foxp3+)和CD8+T(CD3+CD8a+)細胞的比例;(3)q RT-PCR檢測WT和Fgl2-KO小鼠腫瘤組織中NOS2、Arg1、VEGF和TGF-β的表達;(4)流式細胞學檢測Na?ve及荷瘤狀態(tài)下Fgl2-KO和WT小鼠骨髓和脾臟中MDSC細胞的比例;(5)q RT-PCR檢測WT和Fgl2-KO小鼠腫瘤組織中CXLC12和CXCL5的表達;(6)人非小細胞肺癌RNAseq數(shù)據(jù)庫中分析CXCL12和CD33、CD14的相關(guān)性。3.Fgl2對CAF細胞活化和功能的調(diào)控。(1)在WT和Fgl2-KO小鼠中構(gòu)建LLC皮下荷瘤模型;(2)荷瘤15天后,麻醉并處死小鼠,獲取腫瘤組織,制備腫瘤組織單細胞懸液,流式細胞學分析腫瘤組織中CAF細胞的比例;(3)流式細胞術(shù)分選WT小鼠腫瘤組織中的CAF細胞,體外用重組Fgl2蛋白處理,q RT-PCR和WB檢測CAF活化相關(guān)分子α-SMA,FAP,PDGFRα,)的表達;(4)流式細胞術(shù)分選WT小鼠腫瘤組織中的CAF細胞,體外用重組Fgl2蛋白處理,q RT-PCR檢測CAF功能相關(guān)分子(CXCL12,HGF,TGF-β,VEGF和IL-6)的表達。主要研究結(jié)果:1.間質(zhì)細胞來源的Fgl2促進LLC腫瘤的生長。(1)與WT小鼠相比,Fgl2-KO小鼠腫瘤生長明顯減緩;(2)荷瘤21天后,Fgl2-KO小鼠腫瘤重量明顯小于WT小鼠腫瘤重量;(3)在LLC皮下移植瘤模型中,Fgl2來源于腫瘤間質(zhì)細胞。(4)Fgl2對LLC細胞增殖無影響;(5)Fgl2對LLC細胞凋亡無影響。2.Fgl2促進LLC腫瘤微環(huán)境中MDSC的募集。(1)荷瘤15天后,當兩組小鼠腫瘤大小沒有明顯差異時,流式細胞學檢測發(fā)現(xiàn)Fgl2-KO小鼠腫瘤組織中MDSC比例相較于WT小鼠明顯降低;(2)相較于WT小鼠,Fgl2-KO小鼠腫瘤組織中NOS2、Arg1、VEGF和TGF-β的表達顯著降低;(3)在Na?ve及荷瘤狀態(tài)下,Fgl2-KO小鼠和WT小鼠的骨髓和脾臟中MDSC的比例無明顯差異;(4)相較于WT小鼠,Fgl2-KO小鼠腫瘤組織中CXCL12表達降低;(5)在人非小細胞肺癌RNAseq數(shù)據(jù)庫中,CXCL12的表達和CD33、CD14的表達成正相關(guān)。3.Fgl2促進CAF細胞的活化和功能。(1)荷瘤15天后,Fgl2-KO小鼠和WT小鼠的腫瘤中CAF細胞的比例無明顯差異;(2)重組Fgl2蛋白促進CAF細胞活化相關(guān)分子(α-SMA,FAP,PDGFRα)的表達;(3)重組Fgl2蛋白促進CAF細胞功能相關(guān)分子(CXCL12,HGF,TGF-β和VEGF)的表達;(4)在人非小細胞肺癌RNAseq數(shù)據(jù)庫中,Fgl2的表達和CAF活化及功能分子(FAP、PDGFRα和CXCL12)以及Fgl2和MDSC標志及功能分子(CD14、CD33和IL-10)的表達成正相關(guān)。主要結(jié)論:1.間質(zhì)細胞來源的Fgl2促進LLC腫瘤的生長;2.Fgl2促進CAF細胞的活化及分泌CXCL12的能力;3.Fgl2通過上調(diào)腫瘤微環(huán)境中CXCL12的水平促進MDSC的募集。
【學位授予單位】：第三軍醫(yī)大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R574;R735.35

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中國碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 吳婧文;早期宮頸癌患者循環(huán)和局部腫瘤微環(huán)境中免疫T細胞亞群的不同分布及其臨床意義[D];復旦大學;2014年

2 賈云瀧;IDO和Bin1在食管鱗癌患者腫瘤微環(huán)境和引流淋巴結(jié)中的表達及其臨床意義[D];河北醫(yī)科大學;2015年

3 彭暉;舌癌炎癥和腫瘤微環(huán)境中免疫細胞浸潤及Foxp3~+Tregs的表達[D];安徽醫(yī)科大學;2015年

4 丘婧婷;基于多光子顯微技術(shù)的腫瘤微環(huán)境可視化研究[D];福建師范大學;2015年

5 李寧;PTEN協(xié)同NHERF-1抑制腫瘤微環(huán)境中M2型巨噬細胞的轉(zhuǎn)化及機制[D];南開大學;2015年

6 馮玎琦;腫瘤微環(huán)境對濾泡調(diào)節(jié)性T細胞的作用及其機制的研究[D];江蘇大學;2016年

7 曹悅;腫瘤微環(huán)境響應性化藥/基因共轉(zhuǎn)運載體的構(gòu)建及作用機制的研究[D];蘇州大學;2016年

8 張t焹，

本文編號：1319556