隨著核科學(xué)與核技術(shù)在醫(yī)藥衛(wèi)生、工農(nóng)業(yè)以及生命科學(xué)等領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用,輻射不僅給人類帶來了便利,同時(shí)也增加了人們暴露于輻射產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)。電離輻射可對(duì)機(jī)體造成放射性損傷,尤其是心腦血管系統(tǒng)的損傷。因此,加深對(duì)因輻射引起的機(jī)體損傷機(jī)制的了解,更有助于尋求合理的防護(hù)措施以及安全有效的輻射防護(hù)劑提供理論依據(jù)。本文采用斑馬魚這一新型模式生物為研究對(duì)象,探討不同電離輻射對(duì)胚胎發(fā)育的影響,同時(shí)對(duì)輻射損傷的分子機(jī)制進(jìn)行了探討,并選用苯乙雙胍進(jìn)行干預(yù),評(píng)價(jià)了其對(duì)輻射引起的斑馬魚胚胎神經(jīng)發(fā)育毒性的保護(hù)作用及可能機(jī)制。本文研究發(fā)現(xiàn):（1）斑馬魚胚胎對(duì)不同劑量的X射線輻照應(yīng)答效應(yīng)不同,低劑量的射線輻照對(duì)胚胎的發(fā)育影響不大,但高劑量（4 Gy以上）輻照導(dǎo)致胚胎死亡率、畸形率明顯升高,自主運(yùn)動(dòng)能力和心率下降,對(duì)胚胎的發(fā)育造成明顯影響。輻照導(dǎo)致胚胎細(xì)胞內(nèi)ROS含量顯著升高,細(xì)胞凋亡明顯增加,且細(xì)胞凋亡數(shù)隨著照射劑量的增大而增加。隨后,我們采用RT-qPCR對(duì)凋亡相關(guān)信號(hào)通路上的重要基因（bax,bcl-2,caspase-9,caspase-3,p53,puma,Apaf-1,mdm2）的表達(dá)量進(jìn)行了檢測(cè),初步探討了輻射... 

【文章來源】：中國科學(xué)院大學(xué)(中國科學(xué)院近代物理研究所)甘肅省

【文章頁數(shù)】：110 頁

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

Wnt信號(hào)通路示意圖（James等.，2008）

第1章引言15圖1.2經(jīng)典的Wnt/β-catenin信號(hào)通路作為潛在治療帕金森病的手段的可能機(jī)制Figure1.2Wnt/β-cateninsignallingactivationasadiseasemodifyingstrategyforPD表1.1間接靶向Wnt/β-catenin信號(hào)通路用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物及手段Table1.1InterventionsindirectlytargetingWnt/β-catenininthecentralnervoussystem名稱作用靶點(diǎn)非甾體抗炎藥（NO-NSAID）經(jīng)上調(diào)Wnt/β-catenin通路拮抗MPTP引起的老年腦SVZ區(qū)神經(jīng)干細(xì)胞增殖和神經(jīng)分化潛能的降低。Nω-硝基-L-精氨酸甲酯鹽酸鹽（L-NAME）對(duì)衰老的DA神經(jīng)具有保護(hù)作用；紋狀體DA能神經(jīng)再支配；通過激活Wnt/β-catenin通路改善運(yùn)動(dòng)功能障礙。夾竹桃素（Apocynin）拮抗NO和氧化應(yīng)激，促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖和神經(jīng)元分化。炎癥趨化因子類（CCL3，CXCL10，CXCL11）上調(diào)VM星形膠質(zhì)細(xì)胞和老年星形膠質(zhì)細(xì)胞Wnt1的表達(dá)，通過Wnt/β-catenin促進(jìn)成年神經(jīng)干細(xì)胞的神經(jīng)發(fā)生和DA能神經(jīng)發(fā)生，并對(duì)MPTP誘導(dǎo)的損傷產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用。姜黃素（Curcumin）通過激活Wnt/β-catenin通路對(duì)抗由雙酚誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)發(fā)生抑制；保護(hù)PD大鼠模型免受氧化應(yīng)激損傷。

第1章引言19圖1.4苯乙雙胍的作用機(jī)制Figure1.4MechanismofActionofPhenformin當(dāng)苯乙雙胍自由地通過細(xì)胞膜后，有三種不同的作用方式：（1）一直線粒體呼吸鏈復(fù)合物I；（2）激活REDD1蛋白；（3）抑制胰島素受體底物（IRS）受體。具體的說：首先，AMPK是雙胍類化合物作用的一個(gè)重要的細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)，是苯乙雙胍對(duì)癌細(xì)胞的關(guān)鍵直接作用位點(diǎn)。AMPK的激活是由于線粒體呼吸鏈復(fù)合物I的抑制，從而增加了細(xì)胞AMP（和ADP）與ATP的比率，并隨后產(chǎn)生過量的活性氧（ROS）導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯、侵襲抑制和DNA損傷，以達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的目的（Veiga等;.，2018）。另一方面，AMP激活的蛋白激酶（AMPK）的抑制引起細(xì)胞增殖關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子mTOR信號(hào)通路的抑制。該激酶激活mTOR抑制劑TSC2蛋白，隨后，TSC2通過捕獲Rheb蛋白來抑制mTOR，進(jìn)而引起S6K蛋白抑制和轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)因子4E-BP1蛋白激活（Josse等.，2016；Jackson等.，2017），最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的生長受到抑制。此外，TSC/Rheb/mTOR/S6K通路還調(diào)節(jié)IRS，這構(gòu)成了一個(gè)重要的反營養(yǎng)循環(huán)（Showkat等.，2014）。S6K阻斷導(dǎo)致幾種上游蛋白的激活，包括胰島素樣生長因子（IR/IGF1R）和AKT，最終，導(dǎo)致細(xì)胞增殖、蛋白質(zhì)合成和細(xì)胞存活抑制。研究發(fā)現(xiàn)，苯乙雙胍可以阻止這一現(xiàn)象的發(fā)生，減少IR/IGF1R轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而降低下游幾種蛋白的表達(dá)，如ErbB2、AKT、ERK和mTOR。與經(jīng)典的mTOR抑制劑相比，苯乙雙胍表現(xiàn)出了更好的效果（GuoZ.等.，2017）。苯乙雙胍在癌癥治療中的應(yīng)用研究發(fā)現(xiàn)，使用雙胍類藥物治療的糖尿病患者患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)較低，這一發(fā)現(xiàn)引起了人們對(duì)將其用作抗腫瘤治療的興趣

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]苯乙雙胍對(duì)多囊卵巢綜合征患者代謝指標(biāo)影響研究[J]. 陳寧,婁可欣,嚴(yán)曉南,曹義娟,祁玉娟.  中國性科學(xué). 2018(01)
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[4]Wnt信號(hào)通路在視網(wǎng)膜色素上皮發(fā)育中的作用[J]. 殷秋菊,趙娉婷,楊春波,李筱榮.  中華細(xì)胞與干細(xì)胞雜志(電子版). 2014(01)

碩士論文
[1]苯乙雙胍對(duì)人口腔角質(zhì)形成細(xì)胞炎癥反應(yīng)的作用及機(jī)制初探[D]. 李丁洋.山東大學(xué) 2018



本文編號(hào)：3265941