【摘要】：目的:在耳鼻喉科疾病中,鼻炎發(fā)病率較高,治愈困難。傳統(tǒng)中醫(yī)理論認(rèn)為,此病由肺、脾、腎、膽虧損和外感風(fēng)邪所致。滴通鼻炎噴涂凝膠劑由滴通鼻炎水改劑型而來,原處方收載于衛(wèi)生部頒藥品標(biāo)準(zhǔn),其具有清熱祛風(fēng),宣肺通竅的功效,臨床用于鼻窒、鼻鼽、鼻淵等癥。本課題擬優(yōu)化滴通鼻炎噴涂凝膠劑的提取工藝,篩選穩(wěn)定、合理的制備工藝,建立其質(zhì)量控制方法,并進(jìn)行鼻黏膜毒性初步評價(jià),為后期藥物新制劑的研發(fā)奠定基礎(chǔ)和提供試驗(yàn)依據(jù)。方法:1.采用單因素試驗(yàn),以揮發(fā)油提取量為指標(biāo),優(yōu)選芳香水提取的最佳提取工藝;以干膏率、黃芩苷和鹽酸麻黃堿含量作為評價(jià)指標(biāo),優(yōu)選水提的最佳工藝;并通過驗(yàn)證試驗(yàn),確定最優(yōu)提取工藝。2.采用單因素試驗(yàn)和星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面試驗(yàn),以凝膠溫度、凝膠長度、凝膠粘度和凝膠脫水狀況為考察指標(biāo),優(yōu)選最佳處方;并通過驗(yàn)證試驗(yàn),確定最佳輔料比例。3.采用無膜溶出法進(jìn)行體外釋放度試驗(yàn),測定指標(biāo)成分藥物累積釋放率和溶蝕率;為探討滴通鼻炎噴涂凝膠劑釋藥機(jī)制,對黃芩苷、鹽酸麻黃堿、咖啡酸的釋藥行為擬合數(shù)學(xué)模型進(jìn)行分析。4.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究:主要開展性狀、鑒別、檢查、含量測定等項(xiàng)目的研究。采用薄層鑒別的方法對蒲公英、黃芩、麻黃、石菖蒲、白芷、蒼耳子等六藥味進(jìn)行鑒別;參照《中國藥典》(2015版)對pH、裝量差異、每瓶總噴次、每瓶主藥含量、微生物限度進(jìn)行檢查;采用高效液相色譜法對黃芩苷和鹽酸麻黃堿進(jìn)行含量測定,并初步制訂其含量限度。5.采用肉眼觀察和HE染色方法初步評價(jià)本品的鼻黏膜毒性,通過打噴嚏試驗(yàn),考察其宏觀刺激性;觀察大鼠體內(nèi)氣管、支氣管、肺等組織、器官并判斷其毒性;分析鼻黏膜損傷程度和恢復(fù)程度。結(jié)果:1.制備工藝:白芷、蒼耳子、細(xì)辛、石菖蒲、辛夷、麻黃加10倍量水水蒸氣蒸餾,收集餾出液約200 mL備用,藥渣與蒲公英、黃芩加20倍量水煎煮二次,每次1.5 h,上述試驗(yàn)均需補(bǔ)充吸水率,分別為168.88%、174.63%。合并煎液,濾過,濾液濃縮至稠膏狀(密度1.10-1.35 g/mL),加乙醇四倍量,攪勻,靜置過夜。取上清液回收乙醇,加入白芷等蒸餾液,備用。采用單因素試驗(yàn)確定處方輔料濃度范圍;采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面試驗(yàn),以凝膠溫度、凝膠長度、凝膠粘度和凝膠脫水狀況為考察指標(biāo),優(yōu)化處方工藝。綜合評分結(jié)果表明最佳處方比為泊洛沙姆407(P407):泊洛沙姆188(P188):甘油為20:3:5。最佳制備工藝:200 g P407,30 g P188,50 mL甘油,2 g苯甲酸鈉,pH 5.5-6.5,儲備藥液,加水至1000 mL,分裝,即得。2.成品采用無膜溶出法進(jìn)行藥物體外釋放行為試驗(yàn),結(jié)果表明藥物累積溶蝕率與釋藥率有較強(qiáng)的線性關(guān)系;黃芩苷和鹽酸麻黃堿體外釋放最符合一級動力學(xué)方程,咖啡酸最符合Higuchi動力學(xué)方程,說明三種有效成分的釋放方式以溶蝕為主,以擴(kuò)散為輔,具有緩釋特征,可達(dá)到緩釋長效的作用。3.建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(草案):蒲公英、黃芩、麻黃、石菖蒲和白芷的薄層色譜鑒別專屬性良好,不受其它成分的影響,可納入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn);含量測定結(jié)果顯示黃芩苷和鹽酸麻黃堿的線性關(guān)系良好,重復(fù)性、穩(wěn)定性、專屬性均良好。本品每1 mL含黃芩以黃芩苷(C_(21)H_(18)O_(11))計(jì),不得少于0.15 mg;本品每1 mL含麻黃以鹽酸麻黃堿(C_(10)H_(15)NO·H Cl)計(jì),不得少于0.09 mg。4.鼻黏膜毒性初步評價(jià):利用打噴嚏次數(shù)判斷大鼠鼻腔刺激性,結(jié)果發(fā)現(xiàn)對大鼠的鼻腔有一定刺激性,但停藥30 min即可恢復(fù)正常。肉眼觀察氣管、支氣管和肺部,均未出現(xiàn)紅腫、充血等現(xiàn)象。HE染色的結(jié)果表明,本品對大鼠鼻黏膜有輕微損傷,停藥7天后,除陽性組黏膜固有層可見腺管上皮細(xì)胞發(fā)生輕度空泡變性,黏膜上皮細(xì)胞發(fā)生變性、壞死,固有層有充血、出血現(xiàn)象外,其余各組均可恢復(fù)正常。綜上,本品局部應(yīng)用毒性較小,安全性較高,值得深入研發(fā)。結(jié)論:試驗(yàn)結(jié)果表明,滴通鼻炎噴涂凝膠劑的制備工藝合理可行,并具有一定的緩釋特征,所建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(草案)可控制其質(zhì)量。本品對氣管、支氣管、肺等組織、器官無毒性,對鼻黏膜的輕微刺激具有可逆性。本品毒性較小,停藥可恢復(fù),安全性較高,值得深入研發(fā)。
【學(xué)位授予單位】：西南交通大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R943
【圖文】：

: P<0.05 表示具有顯著差異，P<0.01 表示具有極顯著差異。3.4.4 響應(yīng)面和等高線分析利用 Design-Expert 8.0.6 軟件分別對響應(yīng)面和等高線進(jìn)行繪制，得出星點(diǎn)試驗(yàn)的三維效應(yīng)面圖和二維等高線圖。結(jié)果見圖 2-2、2-3、2-4 所示。

圖 2-3 P407 與甘油等高線圖與交互作用曲面圖 2-4 P188 與甘油等高線圖與交互作用曲面響應(yīng)面圖可以直接看出各因素之間的交互作用，用 Design-Expert 軟件分析數(shù)據(jù)可以得到有關(guān)溫敏凝膠處方輔料各因素之間交互作用的響應(yīng)曲面圖。響應(yīng)面曲線圖

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本文編號：2721237