【摘要】：阿爾茲海默癥(AD)是一種很嚴(yán)重的神經(jīng)退行性疾病,它通常伴隨著嚴(yán)重的記憶喪失,認(rèn)知和學(xué)習(xí)障礙以及行為能力損傷。我國人口老齡化進(jìn)程加快,AD患者數(shù)量居世界首位。淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說是關(guān)于阿爾茲海默癥最重要的假說之一。該假說認(rèn)為Aβ聚集體在阿爾茲海默癥進(jìn)程中發(fā)揮了重要作用,但是基于該假說的藥物包括抗體和小分子藥物臨床試驗(yàn)效果不佳。Aβ可能在AD初始階段發(fā)揮了很重要的作用,同時(shí)與下游神經(jīng)炎癥有關(guān)。相關(guān)研究表明Aβ聚集體可以作用于大腦中的免疫細(xì)胞,激活固有免疫反應(yīng),所以目前認(rèn)為免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥可能在AD的病理進(jìn)程中發(fā)揮了重要作用。可溶性的Aβ寡聚體和Aβ纖維均可以激活大腦中小膠質(zhì)細(xì)胞的NLRP3炎癥小體通路,進(jìn)而釋放出IL-1β和IL-18等炎性因子。因此,發(fā)現(xiàn)能夠?qū)@些Aβ聚集體進(jìn)行調(diào)控同時(shí)可以有效抑制NLRP3介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的化合物成為治療阿爾茲海默癥的重要方向。本文基于淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說、金屬離子穩(wěn)態(tài)和炎癥小體概念設(shè)計(jì)并合成了多功能化合物HBM。熒光光譜實(shí)驗(yàn)證明HBM可以與Aβ聚集體有效結(jié)合,可見紫外光光譜和熒光光譜結(jié)果表明HBM可以與Cu2+和Zn2+有效結(jié)合。比濁度實(shí)驗(yàn)、THT熒光實(shí)驗(yàn)、ANS熒光和透射電鏡實(shí)驗(yàn)表明HBM改變Aβ聚集狀態(tài),抑制富含β-折疊聚集體的形成,同時(shí)分解已經(jīng)形成的β-折疊聚集體。HBM也可以有效延緩CL4176線蟲的癱瘓。Western blot和ELISA實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明HBM抑制了THP-1細(xì)胞中炎癥小體的激活。AD小鼠模型實(shí)驗(yàn)表明HBM可以提高AD小鼠的認(rèn)知能力和記憶能力,同時(shí)降低AD小鼠大腦中的Aβ聚集體和IL-1β水平。綜上所述,本文設(shè)計(jì)并合成了多功能分子HBM,其降低了Aβ 聚集體的毒性,同時(shí)抑制Aβ聚集體激活的NLRP3炎癥小體,體現(xiàn)了多靶點(diǎn)治療阿爾茲海默癥的效果。
【圖文】：

逡逑１．２邋ＡＤ病理學(xué)特征逡逑基于之前ＡＤ的相關(guān)研究，ＡＤ的主要病理特征為（圖１．１）：邋１、淀粉樣蛋逡逑白斑塊沉積２、金屬離子紊亂３、自由基引起氧化損傷４、神經(jīng)元損逡逑傷和神經(jīng)遞質(zhì)減少［９］；邋５、Ｔａｕ蛋白和yL經(jīng)纖維纏結(jié)［１Ｑ］。其中最主要的兩個(gè)病理逡逑特征：一是大腦皮層和海馬區(qū)的老年斑，其主要由片淀粉樣蛋白（ＡＡ）在神經(jīng)逡逑元外沉積形成；二是過度磷酸化的Ｔａｕ蛋白在細(xì)胞內(nèi)組成的神經(jīng)纖維纏結(jié)逡逑ＮＦＴ［ｎ］。很多證據(jù)表明Ａｙ？蛋白和Ｔａｕ蛋白兩種異常聚集蛋白在阿爾茲海默癥病逡逑理進(jìn)程中的作用至關(guān)重要。逡逑１逡逑

邐第一章逡逑生成途徑（圖１．３）。逡逑ａ－分泌酶逡逑１８邐６８７邋１逡逑１邋ＨＢｆｅ邐ＡＰＰｓ－ａ邐Ｃ８３逡逑６８８邐７１１／７１３逡逑Ｐ３邋ＡＩＣＤ逡逑Ｉ逡逑ｆ分泌酶逡逑／３－分泌酶逡逑１８邐６７１Ｉ逡逑＂ａｐｐｓ－／３邋ｆｌＨＢＨＨＩ邋ＩＢ邋ｅｇｇ逡逑６７２邐７１１／７１３逡逑Ａ／３４０／４２邋ＡＩＣＤ逡逑ｔ逡逑分泌酶逡逑圖１．３ＡＰＰ加工產(chǎn)生Ａ／？和其他肽片段（Ｃ８３、Ｃ９９和ｐ３）示意圖逡逑（１邋）非淀粉樣蛋白生成途徑：ＡＰＰ首先在第６８７個(gè)氨基酸處被分泌酶水逡逑解為兩段，生成胞外的ＡＰＰｓ－ａ多肽鏈和位于細(xì)胞膜ｈ的Ｃ８３多肽鏈。然后Ｃ８３逡逑多肽鏈在７１１位或者７１３位處被分泌酶水解，產(chǎn)生處子？細(xì)胞內(nèi)的ＡＩＣＤ鏈（ＡＰＰ逡逑ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ邋ｄｏｍａｉｎ）和邋ｐ３邋多肽鏈。逡逑（２）淀粉樣蛋白生成途徑：ＡＰＰ在第６７１個(gè)氨基酸處被戶－分泌酶水解為胞逡逑外域ＡＰＰｓ－／ｊ多肽鏈和位于細(xì)胞膜上的Ｃ９９多肽鏈。而后，Ｃ９９多肽鏈在第７１１逡逑位或者７１３位處被；ｒ分泌酶水解，生成處子胞內(nèi)的ＡＩＣＤ鏈的同時(shí)釋放出有３９－４３逡逑個(gè)氨埅酸片段纟丨〖成的Ａ／ｙ肽段。Ｈ爾茲海默癥患者大腦屮Ａ／ｙ４０所占比例達(dá)到逡逑９０％，而Ａ／Ｗ２只有１０％。Ａ／；／４２與Ａ／Ｍ０相比只在碳端多兩個(gè)氨基酸，但卻更容逡逑易聚集，，表現(xiàn)出更大的神經(jīng)毒性。逡逑在健康人體中，產(chǎn)生的Ａ／ｙ存在著動(dòng)態(tài)平衡。人體中存在多種可以降解Ａ／ｙ逡逑的酶
【學(xué)位授予單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：TQ460.1

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本文編號(hào)：2627532