【摘要】：抗生素相關(guān)性腹瀉(AAD)是使用抗生素后產(chǎn)生的腹瀉,也是抗生素最主要的副作用,隨著抗生素在臨床上濫用的現(xiàn)象增多,AAD不僅會(huì)增加患者住院感染的可能性,而且增加了住院的時(shí)間和費(fèi)用,而目前針對(duì)于AAD還沒有已知的藥物治療方案。目前大多數(shù)研究都用益生菌干預(yù)來治療AAD,但對(duì)腸道屏障或免疫功能受損的患者使用益生菌可能會(huì)誘發(fā)危險(xiǎn)因素。谷氨酰胺(Gln)在腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中起著關(guān)鍵作用,最近也有研究表明了Gln與腹瀉的關(guān)系,但其在AAD中的作用尚不清楚。因此,本研究利用克林霉素誘導(dǎo)構(gòu)建AAD小鼠模型,以此研究Gln在改善AAD中的潛在作用并探究可能存在的機(jī)制。主要研究?jī)?nèi)容為:首先,將6周齡C57BL/6雄性小鼠隨機(jī)分成五組并監(jiān)測(cè)每組小鼠體重、攝食飲水量、糞便以及組織形態(tài),結(jié)果顯示,Gln可顯著減緩克林霉素導(dǎo)致的小鼠體重下降、脾臟腫大、結(jié)腸皺縮,并降低糞便含水量。分析Gln含量指標(biāo)發(fā)現(xiàn),經(jīng)克林霉素處理后的小鼠血漿和結(jié)腸的Gln含量均明顯下降且免疫凝膠分析結(jié)果顯示小鼠結(jié)腸谷氨酰胺合成酶蛋白表達(dá)量下調(diào),SLC1A5表達(dá)量上升,發(fā)現(xiàn)機(jī)體對(duì)Gln攝取利用需求增強(qiáng)。然后分析小鼠糞便腸道微生物,發(fā)現(xiàn)Gln能大部分恢復(fù)失調(diào)的腸道菌群,并使短鏈脂肪酸尤其是丁酸含量顯著升高。并且Gln能降低血漿D-乳酸和內(nèi)毒素水平,降低腸道通透性,同時(shí)升高結(jié)腸中緊密連接occludin和ZO-1的含量,降低促炎細(xì)胞因子IL-6以及TNF-α水平。最后,細(xì)胞劃痕試驗(yàn)和細(xì)胞生長(zhǎng)試驗(yàn)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)Gln對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖具有促進(jìn)作用,并構(gòu)建脂多糖誘導(dǎo)的抗菌巨噬細(xì)胞活化模型,結(jié)果顯示Gln可使iNOS蛋白表達(dá)量顯著上調(diào),且明顯升高細(xì)胞培養(yǎng)基上清液中NO含量,而當(dāng)巨噬細(xì)胞活化時(shí),能釋放大量NO來清除入侵的微生物,因此試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Gln能促進(jìn)巨噬細(xì)胞活化。綜合分析我們發(fā)現(xiàn):克林霉素的使用破壞了腸道黏膜屏障,致使有害物質(zhì)進(jìn)入,導(dǎo)致腸道菌群紊亂,尤其是產(chǎn)丁酸鹽菌株的減少,使得作為腸上皮細(xì)胞能量來源的丁酸含量減少,因而無(wú)法滿足結(jié)腸粘膜上皮細(xì)胞的能量供給需要,促使腸上皮細(xì)胞加速攝取利用Gln,而補(bǔ)充外源性Gln,無(wú)論是在干預(yù)組還是治療組,均可促進(jìn)腸上皮細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖,修復(fù)受損的腸黏膜屏障,并可能通過促進(jìn)抗菌巨噬細(xì)胞活化進(jìn)而啟動(dòng)宿主防御系統(tǒng),消除病原體,從而改善AAD。
【學(xué)位授予單位】：江南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R459.3;R574.62
【圖文】：

霉素的處理劑量通過動(dòng)物與人體間的等效劑量以及文獻(xiàn)參考 周 250 mg/kg 的克林霉素來構(gòu)建 AAD 模型[87]，干預(yù)組和治純凈飲用水中添加 1%的 Gln 來研究其對(duì) AAD 小鼠的影響命名如圖 3-1 所示。

的小鼠結(jié)腸長(zhǎng)度如圖 3-2（c）所示，表明經(jīng)克林霉素處理p<0.001），而經(jīng) Gln 處理后，無(wú)論是干預(yù)組還是治療組，）。明，克林霉素的使用使小鼠體重下降明顯，脾臟腫大，結(jié)，可能與炎癥和免疫功能有關(guān)，而干預(yù)組和治療組的 Gln 食以及糞便含水量的變化可部分反應(yīng)試驗(yàn)期間小鼠的生長(zhǎng)情況以及活動(dòng)特點(diǎn)。試驗(yàn)圖 3-3 所示，正常對(duì)照組小鼠的飲水量一直處于平穩(wěn)的水林霉素后，模型組小鼠的飲水量有一個(gè)較大幅度的上升，在一定程度上說明模型組小鼠開始有一些脫水現(xiàn)象產(chǎn)生是腹瀉癥狀的體現(xiàn)，停止灌胃后飲水量小幅度下降；干預(yù)降（p<0.01），治療組在開始接受 Gln 治療后飲水量明顯下組和治療組的飲水量基本與對(duì)照組處于同一水平。

圖 3-4 谷氨酰胺對(duì)小鼠攝食量的影響Fig. 3-4 Effect of glutamine on food intake in mice水量可以表征小鼠糞便軟硬程度以及腹瀉程度指標(biāo)[98]。動(dòng)物霉素處理后的第二天，小鼠開始出現(xiàn)不同程度的拉稀，糞便，而未經(jīng)克林霉素處理的小鼠糞便呈成形硬狀，并通過采集量。糞便含水量如圖 3-5 所示，分析發(fā)現(xiàn)正常對(duì)照組小鼠糞平均含水量為 46.1%，模型組與對(duì)照組相比，糞便含水量升均含水量為 71.5%，說明模型組小鼠呈現(xiàn)出明顯的腹瀉癥狀便含水量降低了 25.4%（p<0.001），平均含水量為 53.3%，含水量降低了 27.2%（p<0.001），平均含水量為 52.0%。由治療組，Gln 均可顯著改善小鼠糞便稀軟的狀況，緩解腹瀉

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本文編號(hào)：2789742