發(fā)布時(shí)間：2021-07-19 14:31

　　近年來(lái),抗生素濫用導(dǎo)致產(chǎn)生耐藥性細(xì)菌,在臨床上治療由耐藥菌引起的感染性疾病面臨很大挑戰(zhàn),因此尋找新型抗菌藥物具有重要意義。研究發(fā)現(xiàn)細(xì)菌可通過(guò)群體感應(yīng)系統(tǒng)（Quorum Sensing,QS）調(diào)控生物被膜及毒力因子的產(chǎn)生,增加其致病性與耐藥性。因此,以QS為靶點(diǎn)的群體感應(yīng)抑制劑（Quorum Sensing Inhibitor,QSI）的研發(fā)是針對(duì)耐藥性細(xì)菌感染的新思路與新方法。銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa,PA）是醫(yī)院內(nèi)主要機(jī)會(huì)致病菌,本文分別以AHL（Acyl-homoserine Lactones,AHLs）和AI-2（autoinducer-2）類QS信號(hào)分子為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)了系列新型化合物,分兩個(gè)部分系統(tǒng)研究了這些化合物對(duì)銅綠假單胞菌PAO1群體感應(yīng)的影響。第一部分,本文設(shè)計(jì)、合成并分析了18個(gè)新型噁唑烷酮類化合物對(duì)革蘭氏陰性菌AHL類QS的影響。首先,我們以前期工作合成的4-對(duì)氯苯氧基-N-（2-氧噁唑烷酮-3-基）-丁酰胺（ZS-12）為先導(dǎo)化合物,設(shè)計(jì)合成了系列新型噁唑烷酮類化合物,紫色色桿菌CV026為報(bào)告菌種初步篩選出化合物YXL-13具有較強(qiáng)... 

【文章來(lái)源】：吉林大學(xué)吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁(yè)數(shù)】：94 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

細(xì)菌形成的生物被膜[10]

第1章緒論4菌種群密度的變化，當(dāng)細(xì)菌密度達(dá)到一定的閾值后，細(xì)菌所分泌產(chǎn)生的AI信號(hào)分子也達(dá)到一定的閾值，細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)相應(yīng)受體會(huì)感知并結(jié)合AI信號(hào)分子，進(jìn)而通過(guò)信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)調(diào)控細(xì)菌體內(nèi)相關(guān)基因的表達(dá)，如：細(xì)菌毒力因子的分泌，生物被膜的形生，生物發(fā)光等生物現(xiàn)象[32](圖1.2)。QS是細(xì)菌種內(nèi)和種間調(diào)節(jié)細(xì)菌群體行為的系統(tǒng)，同時(shí)也是細(xì)菌種內(nèi)種間相互交流的共同語(yǔ)言[33]。因此，針對(duì)細(xì)菌群體感應(yīng)抑制劑(QuorumSensingInhibitor,QSI)[34]的研發(fā)，為治療因細(xì)菌引起的疾病帶來(lái)了新的思路。QSI與傳統(tǒng)抗生素相比，其靶點(diǎn)和機(jī)制都不同。QSI在不殺死細(xì)菌的情況下，通過(guò)抑制細(xì)菌的QS從而減少細(xì)菌的毒性，使得細(xì)菌傳染能力下降，達(dá)到治療的效果。正是由于其對(duì)細(xì)菌生長(zhǎng)不抑制，使得細(xì)菌不易產(chǎn)生耐藥性突變[35]。圖1.2細(xì)菌群體感應(yīng)[33]Figuer1.2Quorumsensinginbacteria細(xì)菌通過(guò)信號(hào)分子介導(dǎo)的QS來(lái)調(diào)節(jié)自身生理行為[36,37]。細(xì)菌可分泌多種信號(hào)分子，并且一種細(xì)菌可使用多種信號(hào)分子進(jìn)行“交流”。然而不同的信號(hào)分子所介導(dǎo)的QS系統(tǒng)的調(diào)節(jié)機(jī)制和傳導(dǎo)機(jī)制有所不同[38]。根據(jù)QS產(chǎn)生的信號(hào)分子，細(xì)菌的QS可主要分為三類[39]。第一類是革蘭氏陰性菌中由�；呓z氨酸內(nèi)酯(Acyl-homoserineLactones,AHLs)所介導(dǎo)的QS；第二類是革蘭氏陽(yáng)性菌中由自誘導(dǎo)肽類(AutoinducingPeptide,AIP)所介導(dǎo)的QS；第三類是普遍存在革蘭氏陰性菌與陽(yáng)性菌中由自誘導(dǎo)分子AI-2(autoinducer-2,AI-2)介導(dǎo)的QS。1.2.1AHL介導(dǎo)的群體感應(yīng)系統(tǒng)以�；呓z氨酸內(nèi)酯(Acyl-homoserineLactones,AHLs)作為信號(hào)分子的

第1章緒論5QS系統(tǒng)主要存在于革蘭氏陰性菌當(dāng)中如：銅綠假單胞菌、紫色色桿菌(Chromobacteriumviolaceum)[40]等。不同細(xì)菌之間可共用相同的信號(hào)分子或使用自身的信號(hào)分子[41]。AHLs由細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)的LuxI蛋白酶合成并分泌到細(xì)胞外，當(dāng)信號(hào)分子達(dá)到一定的閾值后，由細(xì)胞內(nèi)的LuxR蛋白受體感應(yīng)、識(shí)別、結(jié)合信號(hào)分子，進(jìn)一步調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá)[42]，因此AHL類QS也稱為L(zhǎng)uxI/LuxR型群體感應(yīng)系統(tǒng)。盡管不同的細(xì)菌產(chǎn)生的AHLs有所差別，但都是以五元的內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)為主體，不同之處在于有無(wú)�；鶄�(cè)鏈和側(cè)鏈長(zhǎng)短[43]。AHLs結(jié)構(gòu)如圖1.3所示。圖1.3革蘭氏陰性菌的信號(hào)分子AHLs[43]Figure1.3Gram-negativebacteriaquorumsensingsignalmolecules(AHLs)作為革蘭氏陰性菌，紫色色桿菌QS系統(tǒng)由LuxI/LuxR類型蛋白調(diào)控，信號(hào)分子為AHLs。當(dāng)?shù)鞍酌窩viI產(chǎn)生的信號(hào)分子正己烷-L-高絲氨酸內(nèi)酯(N-hexanoyl-L-homoserinelactone,C6-HSL)積累到一定濃度時(shí)，以主動(dòng)運(yùn)輸方式進(jìn)入細(xì)胞，與受體蛋白CviR結(jié)合，通過(guò)QS相關(guān)基因調(diào)控紫色菌素等毒力因子的產(chǎn)生[44]。人們可以利用紫色色桿菌菌落顏色深淺的變化來(lái)評(píng)估QSI對(duì)革蘭氏陰性菌QS抑制作用的強(qiáng)弱。因此，在AHL類QS相關(guān)的微生物研究中，人們往往以紫色色桿菌作為研究對(duì)象。紫色色桿菌群體感應(yīng)如圖1.4。圖1.4紫色色桿菌群體感應(yīng)系統(tǒng)[43]Figure1.4TheQuorumsensingsystemofChromabacteriumviolaceum

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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碩士論文
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[3]細(xì)菌群體感應(yīng)抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及活性評(píng)價(jià)[D]. 孫琦.吉林大學(xué) 2014
[4]革蘭氏陰性菌群體感應(yīng)抑制劑的篩選與活性評(píng)價(jià)[D]. 周麗曼.中國(guó)海洋大學(xué) 2013
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[6]銅綠假單胞菌群體感應(yīng)抑制劑篩選及作用機(jī)理研究[D]. 楊宇翔.復(fù)旦大學(xué) 2012



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