TGF-β/SMAD4信號通路中基因突變對胰腺癌患者生存的影響
發(fā)布時間：2021-01-22 22:49
目的:分析胰腺導(dǎo)管腺癌患者轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β/SMAD4信號通路中基因突變的情況及對生存的影響。方法:回顧性分析天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院普通外科2016年7月—2019年9月共19例胰腺導(dǎo)管腺癌患者的臨床資料,NGS檢測患者基因突變情況,查詢dbSNP及COSMIC數(shù)據(jù)庫關(guān)鍵基因突變位點(diǎn)的臨床意義。結(jié)果:19例胰腺導(dǎo)管腺癌患者中最常見的基因突變是KRAS（84.2%）、TP53（68.4%）、SMAD4（26.3%）、CDKN2A（26.3%）、CREBBP（15.8%）、RNF43（15.8%）、BRAF（15.8%）等。具有TGF-β/SMAD4信號通路相關(guān)基因突變的患者有7例（36.8%）,其中SMAD4基因突變組中位生存時間5.0個月,無SMAD4基因突變組中位生存時間14.0個月,差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.032）。結(jié)論:TGF-β/SMAD4信號通路中具有SMAD4基因突變患者的臨床預(yù)后相較于無基因突變患者的臨床預(yù)后更差,此通路中具有多個基因突變其預(yù)后相對更差。
【文章來源】：天津醫(yī)科大學(xué)學(xué)報. 2020,26(05)
【文章頁數(shù)】：4 頁
【部分圖文】：
19例患者63個基因的115個位點(diǎn)的突變熱圖
胰腺導(dǎo)管腺癌是致死性較高的疾病，在過去幾十年里其臨床治療均未取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案中吉西他濱聯(lián)合白蛋白紫杉醇OS為8.5個月，F(xiàn)OLIRNOX方案的OS為10.2個月[5-6]。近期研究表明胰腺導(dǎo)管腺癌基因突變具有復(fù)雜性，一方面，在胰腺導(dǎo)管腺癌的發(fā)生、發(fā)展中具有高頻的突變基因，例如KRAS、TP53等，另一方面，它具有大量的中低頻突變基因，例如SMAD4、ATM、FANCG等[7-9]。胰腺導(dǎo)管腺癌中KRAS基因突變頻率為70%～95%,TP53基因突變?yōu)?5%,SMAD4基因突變?yōu)?0%[10-12]，大致與本研究中各基因突變頻率相近。針對KRAS、TP53、CDKN2A等高頻突變基因的研究，其臨床治療應(yīng)用收益甚微[13-15]。因此，能否通過研究及治療具有SMAD4基因突變的患者來提高胰腺導(dǎo)管腺癌的整體生存率成為了未來胰腺導(dǎo)管腺癌治療的可能方向之一。TGF-β/SMAD4信號通路在腫瘤組織中起到了一個復(fù)雜的雙向作用。在腫瘤早期，TGF-β/SMAD4信號通路負(fù)向調(diào)節(jié)腫瘤生長，而在腫瘤進(jìn)展期或晚期，則正向調(diào)節(jié)腫瘤生長。胰腺導(dǎo)管腺癌SMAD4基因變異使得SMAD4蛋白活性減低，必然導(dǎo)致TGF-β信號通路遭到破壞，從而失去對腫瘤細(xì)胞增殖的抑制作用。本研究中具有SMAD4基因突變的患者相較于SMAD4基因未突變的患者具有更差的生存預(yù)后，這也進(jìn)一步說明SMAD4基因突變具有促進(jìn)胰腺導(dǎo)管腺癌進(jìn)展的作用。SMAD4蛋白是介導(dǎo)TGF-β信號從細(xì)胞漿進(jìn)入到細(xì)胞核的關(guān)鍵分子[16]。在胰腺導(dǎo)管腺癌中，SMAD4基因缺失可以使得KRAS誘導(dǎo)的癌癥過程加速[17]，并且SMAD4蛋白隨著胰腺癌分化程度的降低而減少[18]。SMAD4蛋白表達(dá)的減少預(yù)示著胰腺導(dǎo)管腺癌患者更差的預(yù)后[19]。而有研究表明SMAD4蛋白表達(dá)缺失的可切除胰腺導(dǎo)管腺癌患者相對于SMAD4蛋白正常表達(dá)的可切除胰腺導(dǎo)管腺癌患者行術(shù)后輔助治療后，前者具有更高的局部和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，而生存率卻沒有統(tǒng)計學(xué)差異[20]，此可能為SMAD4蛋白是基因轉(zhuǎn)入與翻譯后的產(chǎn)物，其受到多種途徑的調(diào)節(jié)。本研究為胰腺導(dǎo)管腺癌患者基因?qū)用媾c生存分析的結(jié)果，可為胰腺導(dǎo)管腺癌提供臨床預(yù)后評估指標(biāo)，為新的靶向治療提供參考靶點(diǎn)。
【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]SMAD4與消化系腫瘤[J]. 程時丹,吳云林. 胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志. 2006(03)
[2]Loss of DPC4 expression and its correlation with clinicopathological parameters in pancreatic carcinoma[J]. Zhan Hua Peking Union Medical College,China-Japan Friendship Institute of Clinical Medical Sciences,Beijing 100029,China Yuan-Chun Zhang Zhen-Geng Jia Department of General Surgery,China-Japan Friendship Hospital,Beijing 100029,China Xiao-Ming Hu Department of Immunology,China-Japan Friendship Hospital,Beijing 100029,China. World Journal of Gastroenterology. 2003(12)
本文編號：2994043
【文章來源】：天津醫(yī)科大學(xué)學(xué)報. 2020,26(05)
【文章頁數(shù)】：4 頁
【部分圖文】：
19例患者63個基因的115個位點(diǎn)的突變熱圖
胰腺導(dǎo)管腺癌是致死性較高的疾病，在過去幾十年里其臨床治療均未取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案中吉西他濱聯(lián)合白蛋白紫杉醇OS為8.5個月，F(xiàn)OLIRNOX方案的OS為10.2個月[5-6]。近期研究表明胰腺導(dǎo)管腺癌基因突變具有復(fù)雜性，一方面，在胰腺導(dǎo)管腺癌的發(fā)生、發(fā)展中具有高頻的突變基因，例如KRAS、TP53等，另一方面，它具有大量的中低頻突變基因，例如SMAD4、ATM、FANCG等[7-9]。胰腺導(dǎo)管腺癌中KRAS基因突變頻率為70%～95%,TP53基因突變?yōu)?5%,SMAD4基因突變?yōu)?0%[10-12]，大致與本研究中各基因突變頻率相近。針對KRAS、TP53、CDKN2A等高頻突變基因的研究，其臨床治療應(yīng)用收益甚微[13-15]。因此，能否通過研究及治療具有SMAD4基因突變的患者來提高胰腺導(dǎo)管腺癌的整體生存率成為了未來胰腺導(dǎo)管腺癌治療的可能方向之一。TGF-β/SMAD4信號通路在腫瘤組織中起到了一個復(fù)雜的雙向作用。在腫瘤早期，TGF-β/SMAD4信號通路負(fù)向調(diào)節(jié)腫瘤生長，而在腫瘤進(jìn)展期或晚期，則正向調(diào)節(jié)腫瘤生長。胰腺導(dǎo)管腺癌SMAD4基因變異使得SMAD4蛋白活性減低，必然導(dǎo)致TGF-β信號通路遭到破壞，從而失去對腫瘤細(xì)胞增殖的抑制作用。本研究中具有SMAD4基因突變的患者相較于SMAD4基因未突變的患者具有更差的生存預(yù)后，這也進(jìn)一步說明SMAD4基因突變具有促進(jìn)胰腺導(dǎo)管腺癌進(jìn)展的作用。SMAD4蛋白是介導(dǎo)TGF-β信號從細(xì)胞漿進(jìn)入到細(xì)胞核的關(guān)鍵分子[16]。在胰腺導(dǎo)管腺癌中，SMAD4基因缺失可以使得KRAS誘導(dǎo)的癌癥過程加速[17]，并且SMAD4蛋白隨著胰腺癌分化程度的降低而減少[18]。SMAD4蛋白表達(dá)的減少預(yù)示著胰腺導(dǎo)管腺癌患者更差的預(yù)后[19]。而有研究表明SMAD4蛋白表達(dá)缺失的可切除胰腺導(dǎo)管腺癌患者相對于SMAD4蛋白正常表達(dá)的可切除胰腺導(dǎo)管腺癌患者行術(shù)后輔助治療后，前者具有更高的局部和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，而生存率卻沒有統(tǒng)計學(xué)差異[20]，此可能為SMAD4蛋白是基因轉(zhuǎn)入與翻譯后的產(chǎn)物，其受到多種途徑的調(diào)節(jié)。本研究為胰腺導(dǎo)管腺癌患者基因?qū)用媾c生存分析的結(jié)果，可為胰腺導(dǎo)管腺癌提供臨床預(yù)后評估指標(biāo)，為新的靶向治療提供參考靶點(diǎn)。
【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]SMAD4與消化系腫瘤[J]. 程時丹,吳云林. 胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志. 2006(03)
[2]Loss of DPC4 expression and its correlation with clinicopathological parameters in pancreatic carcinoma[J]. Zhan Hua Peking Union Medical College,China-Japan Friendship Institute of Clinical Medical Sciences,Beijing 100029,China Yuan-Chun Zhang Zhen-Geng Jia Department of General Surgery,China-Japan Friendship Hospital,Beijing 100029,China Xiao-Ming Hu Department of Immunology,China-Japan Friendship Hospital,Beijing 100029,China. World Journal of Gastroenterology. 2003(12)
本文編號：2994043
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