【摘要】：傳統(tǒng)的給藥方式存在著許多的給藥障礙,導(dǎo)致難以達(dá)到治療效果,間接的影響著人類健康。利用藥物載體改善給藥過程是目前最常用的手段之一,藥物載體可以提高藥物在人體內(nèi)的生物利用度、對藥物進(jìn)行緩釋,并且減少治療藥物的毒副作用。因此針對不同疾病設(shè)計合適的藥物載體成為了亟待解決的關(guān)鍵問題。本文選用了生物相容性優(yōu)秀的聚乳酸-乙醇酸材料與親水基團(tuán)聚乙二醇進(jìn)行藥物載體系統(tǒng)的構(gòu)建。評價了該藥物載體對疏水藥物辛伐他汀的負(fù)載能力,在對復(fù)合粒子的血液相容性實驗中得到了理想的結(jié)果。在進(jìn)一步的研究中,測試了材料應(yīng)用于癌癥治療的潛力,診療一體是癌癥治療研究的熱點,利用上述構(gòu)建癌癥診療載體,同時包裹了阿霉素與Fe_3O_4,并對復(fù)合粒子的抗腫瘤效果與核磁共振成像效果進(jìn)行了評價。(1)聚乳酸-乙醇酸與聚乙二醇三嵌段共聚物(PLGA-PEG-PLGA)藥物載體的構(gòu)建及其體外評價骨質(zhì)疏松癥治療需要長期的服藥,適當(dāng)?shù)乃幬锏倪x擇和治療的持續(xù)時間能最大限度地發(fā)揮治療骨質(zhì)疏松癥的藥效,同時最大限度地減少長期藥物服用潛在的的危害。辛伐他汀,能有效促進(jìn)新骨生成,具有改善骨質(zhì)疏松癥的藥效。但是由于其生物利用度低限制了辛伐他汀在骨質(zhì)疏松癥的應(yīng)用。本文通過納米藥物載體提高辛伐他汀的生物利用度,旨在解決這一給藥難題。本文通過開環(huán)聚合合成了聚乳酸-乙醇酸與聚乙二醇三嵌段共聚物(PLGA-PEG-PLGA)作為辛伐他汀的藥物載體,成功包裹了辛伐他汀,負(fù)載率達(dá)到17%。隨后測定了辛伐他汀的釋放曲線,實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)PLGA-PEG-PLGA對藥物辛伐他汀有良好的緩釋作用,釋放時間超過168小時,能滿足骨質(zhì)疏松癥治療所需的長時間給藥的要求。通過透射電子顯微鏡觀察,粒子成粒度均一的納米球型,空殼材料粒徑集中在40-100nm,負(fù)載藥物的復(fù)合納米粒子的粒徑略有增加集中在70-150nm,擁有不錯的比表面積,具備高效給藥所需的物理條件。此外,通過材料的溶血行為、紅細(xì)胞形貌、紅細(xì)胞聚集狀況、凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間和血栓彈力圖,評價了材料的血液相容性。復(fù)合粒子在濃度小于1mg/mL時,對溶血、紅細(xì)胞形貌、紅細(xì)胞聚集、凝血等方面幾乎沒有的造成不良影響。因此PLGA-PEG-PLGA是一種安全有效的藥物載體,具備臨床應(yīng)用潛力。(2)聚乳酸-乙醇酸與聚乙二醇共聚物(PLGA-PEG)構(gòu)建診療劑載體的研究惡性腫瘤具有極高的死亡率,世界范圍內(nèi)腫瘤病例逐年增加。由于腫瘤部位變異的生理環(huán)境,使得抗腫瘤藥物難以遞送至病灶處。化學(xué)藥物治療是治療腫瘤的重要手段之一,傳統(tǒng)的化療藥物通常具較強的毒副作用。使用納米藥物載體進(jìn)行給藥,可以利用腫瘤部位特殊的高滲透長滯留效應(yīng)(EPR)進(jìn)行被動靶向。因此藥物載體在腫瘤給藥中具有重要意義。核磁共振成像(MRI)是臨床廣泛使用的成像手段,可在早期發(fā)現(xiàn)腫瘤,具有很高的空間分辨率,良好的軟組織對比度和穿透深度。診療一體化技術(shù)能有效提高治療的效率,通過成像診斷實時反饋治療效果調(diào)整治療策略。前文中的結(jié)論中發(fā)現(xiàn)PLGA,PEG基的藥物載體的良好的負(fù)載能力,在進(jìn)一步的實驗中,構(gòu)建的納米藥物載體系統(tǒng)同時負(fù)載了抗腫瘤藥物與MRI造影劑,以達(dá)到診療一體的效果。本文通過PLGA-COOH與NH_2-PEG-COOH共價連接得到PLGA-PEG,使用具有良好生物相容性的PLGA-PEG構(gòu)建納米診療載體。通過多重乳液法PLGA-PEG成功包裹了抗腫瘤藥物阿霉素與磁性Fe3O4磁性納米粒子。動態(tài)光散射測試結(jié)果中顯示,復(fù)合粒子粒徑集中在200nm附近,能達(dá)到實現(xiàn)EPR效應(yīng)所需粒徑。藥物緩釋實驗結(jié)果顯示該納米載體對阿霉素有良好的緩釋效果,能有效的對藥物進(jìn)行控制釋放。隨后對復(fù)合納米診療載體的體外抗腫瘤效果進(jìn)行了評價,細(xì)胞實驗結(jié)果顯示,該藥物載體系統(tǒng)能有效的抑制MCF-7細(xì)胞的增殖,在濃度低至75μg/mL依然保持了超過50%的抑制效率。在進(jìn)一步的實驗中,對該復(fù)合粒子的核磁共振成像效果進(jìn)行了評價,在體外成像實驗中,復(fù)合粒子顯示出了明顯的T2信號增強,能夠有效成像。
【學(xué)位授予單位】：暨南大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：O631;TQ460.1
【圖文】：

果與討論GA-PEG-PLGA 共聚物的表征2-1 顯示了 PLGA-PEG-PLGA 的1H-NMR 譜。使用 CDCl3作為溶劑。在 處的特征峰歸因于 D, L-丙交酯的甲基氫（CH3of LA, b）和次甲基氫（CH o 附近的特征峰屬于乙交酯的亞甲基氫（CH2of GA, c）。PEG 單元的亞甲基d）以 3.66ppm 出現(xiàn)。根據(jù)以前的研究[77]，1H-NMR 結(jié)果表明 PLGA-PEG物成功合成。已知材料中 PEG 部分的分子量為 1500，根據(jù)1H-NMR 的結(jié)果計算出 PGLA-PEG-PGLA 共聚物中 PLGA：PEG 的比例是 119：75量為 3880。

暨南大學(xué)碩士學(xué)位論文示，SIM、PLGA-PEG-PLGA 和 SIM/PLGA-PEG-PLGA-PLGA 的光譜顯示在 1458cm-1屬于甲基的吸收帶、在 175導(dǎo)致的吸收帶與羥基的伸縮振動出現(xiàn)在約 3500cm-1A 和 SIMs 的譜圖相比都有明顯的增強。對比已發(fā)表的論示出 SIM 成功地裝載到共聚物中。

2-3 PLGA-PEG-PLGAand SIM/PLGA-PEG-PLGA 納米粒子的 TEM 圖與粒徑 TEM images and particle size distribution of PLGA-PEG-PLGA and SIM/PLGA-/PLGA-PEG-PLGA 藥物釋放研究證實辛伐他汀可用于治療骨質(zhì)疏松癥[79]。然而，由于其疏水性織中的貧乏分布，全身生物利用度僅為 2.4％，使其應(yīng)用受到限制藥，辛伐他汀主要富集在肝臟，而在其他組織中的濃度遠(yuǎn)低于肝臟療的骨骼中，新骨附近的成熟成骨細(xì)胞有明顯的細(xì)胞增殖，只有擴才能更有效改善骨質(zhì)疏松癥，而這樣的體內(nèi)分布使得新發(fā)他汀治療]。松引起的骨密度降低以及骨微結(jié)構(gòu)損傷。這些變化導(dǎo)致骨脆性增加發(fā)生骨折。骨修復(fù)是一個漫長的過程，因此，藥物的控制釋放在骨

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前5條

1 ;我國癌癥譜呈現(xiàn)新特點[J];山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報;2010年04期

2 石階瑤;徐勇;張增利;劉忠厚;;骨亞健康狀態(tài)的干預(yù)探悉[J];中國骨質(zhì)疏松雜志;2009年04期

3 秦嶺,張戈;美國國家衛(wèi)生院有關(guān)骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防、診斷和治療的共識文件[J];中國骨質(zhì)疏松雜志;2002年02期

4 樸俊紅,龐蓮萍,劉忠厚,向青,蘇南,潘子昂,郭亦超,李芳芳,李扶剛,劉京萍,陳仲景,王曉敏,扈英偉,張燕晴,王曉紅,程曉光;中國人口狀況及原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)和發(fā)生率[J];中國骨質(zhì)疏松雜志;2002年01期

5 陳陽生,胡劍青,馬述仕;骨質(zhì)疏松與補鈣[J];中國骨質(zhì)疏松雜志;2001年02期

本文編號：2780886