【摘要】：體細胞在癌變過程中能夠獲得類似干細胞的特征,然而,它們具有的自我更新能力是從干細胞保留而來還是致癌因子賦予給體細胞的仍未知曉。本論文首先通過TEL-AML1誘導(dǎo)前白血病干細胞(Pre-LSCs)模型,在人臍帶血來源的干細胞(HSCs,Lin~-CD34~+CD38~-CD49f~+)和祖細胞(MPPs,Lin~-CD34~+CD38~-CD49f~-)中分別表達TEL-AML1,小鼠移植實驗(SRC)表明TEL-AML1的靶細胞為干細胞。為了進一步探討靶細胞的干性潛能是否為TEL-AML1誘導(dǎo)Pre-LSCs所必需,我們引入了iBMI1敲除系統(tǒng)用以干擾干細胞的干性功能。通過小鼠移植實驗,我們發(fā)現(xiàn)TEL-AML1在敲除iBMI1的HSCs中無重建能力也無法誘發(fā)Pre-LSCs。說明靶細胞的自我更新能力對于TEL-AML1起始白血病發(fā)生形成Pre-LSCs至關(guān)重要。因此,我們推斷白血病細胞具有的干性可能是從干細胞保留而來。為了進一步探討分化了的細胞獲得干性和惡性的分子機制,我們首先通過分析發(fā)現(xiàn)IKZF1基因突變的白血病細胞具有共同的干性特征譜系,因此我們把IKZF1基因缺失導(dǎo)致的一個常見亞型IK6作為模型,將其導(dǎo)入人的早期造血細胞并移植入小鼠體內(nèi)。我們驗證了IK6確實可以顯著提高干細胞的干性潛能,但同TEL-AML1一樣不能賦予祖細胞以干性。于是我們進一步考察IK6對由干細胞分化而來的B淋巴細胞的影響。我們將一代小鼠骨髓中重建細胞按照免疫表型劃分為干細胞富集群(CD34~+CD19~-)、B祖細胞富集群(Pro-B,CD34~+CD19~+)以及不成熟B和成熟B細胞富集群(IM/M-B,CD34~-CD19~+),并對這三群細胞進行了功能及轉(zhuǎn)錄組分析。體內(nèi)SRC實驗表明IK6陽性的Pro-B及IM/M-B細胞在二代小鼠移植實驗中可以成功重建,即具有了干性潛能。RNA-seq數(shù)據(jù)分析表明IK6異位表達后的B淋巴細胞具有了與白血病細胞同樣的干性和惡性表達譜以及其對應(yīng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活,并且這些分子特征可以在白血病細胞中追溯到。綜上所述,本論文提出了一個借由單個基因突變引發(fā)出的腫瘤發(fā)生模型,在此模型中單個基因突變即可引起體細胞重編程,使其具有與癌細胞相似的基因譜系特征。因此,本論文的研究對于洞悉體細胞的癌性重編程具有重要意義。本課題對于研究腫瘤發(fā)生和在體細胞重編程中避免惡性轉(zhuǎn)變具有重要意義。
【圖文】：

上海交通大學(xué)博士學(xué)位論文1 緒論造血系統(tǒng)是一個高度等級分化的體系。造血系統(tǒng)的建立和維持依賴于一群數(shù)量很少的造血干細胞(HSCs)。[1-4]這群細胞具有獨特的自我更新能力和分化成下級細胞的潛能。而腫瘤亦是由一群功能上以及形態(tài)學(xué)上高度異質(zhì)的細胞群體組成。[5-9]腫瘤的生長和維系是由其中的一小部分叫做腫瘤干細胞(CSCs)或者腫瘤起始細胞的細胞群體來完成。腫瘤干細胞具有類似正常干細胞的生物學(xué)特點。（圖 1）因此這兩者之間在功能和機制的研究上密切相關(guān)。

圖 2. 造血干細胞的自我更新及分化示意圖Figure 2. Self-renewal and differentiation of hematopoietic stem cellsHSCs 在其生命周期中需要不斷自我更新生成新的 HSCs 以及分化生成多潛能祖細胞(MPPs)，MPPs 繼續(xù)往下定向分化生成各系前體細胞，最終產(chǎn)生成熟血液細胞，包括 T、B 淋巴細胞，自然殺傷細胞，樹突狀細胞，粒細胞，，巨噬細胞，血小板以及紅細胞。1.1.1 造血干細胞的功能研究造血干細胞具有兩面性，即自我更新能力和多系分化潛能。HSCs 的自我更新能力是維持血液系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的基礎(chǔ)。而 HSCs 多系分化潛能使得在合適的條件下，一個HSC 即可重建整個造血系統(tǒng)。[4, 13]研究人員為了研究干細胞特有的自我更新功能設(shè)計了不同的方法體系：克隆集落形成細胞(CFC)的重鋪板實驗，長時程培養(yǎng)起始細胞(LTC-IC)實驗，SCID 小鼠體內(nèi)
【學(xué)位授予單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R730.2

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本文編號：2668235