【摘要】：癌癥是指起源于上皮組織并可影響到身體任何部位的惡性腫瘤,也是目前全球位居第二的致死原因。癌細(xì)胞在體內(nèi)快速的、不受控制的增殖是其最重要的生物學(xué)特征。正常細(xì)胞的增殖往往受外部或內(nèi)部生長(zhǎng)信號(hào)的調(diào)控,待接受足夠強(qiáng)的信號(hào)后啟動(dòng)增殖程序,信號(hào)減弱后增殖停止。但通常認(rèn)為癌細(xì)胞接受信號(hào)的受體處于亢奮的狀態(tài),即使信號(hào)微弱,也會(huì)啟動(dòng)細(xì)胞增殖;甚至癌細(xì)胞自身也可以產(chǎn)生信號(hào),刺激生長(zhǎng)。部分癌癥研究人員認(rèn)同這是細(xì)胞異化的結(jié)果,即細(xì)胞發(fā)生了基因突變,如KRAS、MYC和SRC等基因的突變,但是針對(duì)這些突變而設(shè)計(jì)的小分子藥物往往容易產(chǎn)生耐藥性和更多新的突變。除此之外,從進(jìn)化的角度進(jìn)行研究的研究者認(rèn)為癌細(xì)胞具有一種特殊的防御機(jī)制,在惡劣微環(huán)境中比正常細(xì)胞有更強(qiáng)大的適應(yīng)力和生存能力,甚至這個(gè)環(huán)境壓力會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)癌細(xì)胞增強(qiáng)防御以及侵襲能力,細(xì)胞增殖可能就是其中一個(gè)方式。伴隨著增殖,癌細(xì)胞還表現(xiàn)出細(xì)胞內(nèi)外p H逆轉(zhuǎn)以及利用低效的糖酵解的代謝方式產(chǎn)生能量等現(xiàn)象,這些現(xiàn)象產(chǎn)生的原因一直困擾著癌癥領(lǐng)域的學(xué)者。受“炎-癌轉(zhuǎn)化”的啟發(fā)以及易癌變的慢性炎癥傾向于伴隨著氧化壓力積累和鐵積累等現(xiàn)象,本文從芬頓反應(yīng)(Fe2++H2O2→Fe3++·OH+OH-)的角度對(duì)癌細(xì)胞的增殖進(jìn)行了探索。芬頓反應(yīng)是一個(gè)不需要酶參與的無(wú)機(jī)反應(yīng),其完全依賴(lài)于Fe2+和H2O2的濃度。隨著測(cè)序技術(shù)和微陣列芯片技術(shù)的快速發(fā)展,產(chǎn)生了海量的多組學(xué)數(shù)據(jù),極大地推動(dòng)了對(duì)未知生命問(wèn)題的探索,對(duì)于生物信息學(xué)者來(lái)說(shuō)也是機(jī)遇和挑戰(zhàn)并存。本文收集了來(lái)自多個(gè)平臺(tái)和技術(shù)的癌癥轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù),應(yīng)用多種數(shù)據(jù)挖掘的方法,結(jié)合已報(bào)道的文獻(xiàn)和生物實(shí)驗(yàn)結(jié)果,構(gòu)建了適用于絕大多數(shù)癌癥類(lèi)型細(xì)胞增殖的機(jī)理模型。本文的主要研究?jī)?nèi)容有以下兩個(gè)方面:本文的第一部分工作選用TCGA、GEO數(shù)據(jù)庫(kù)中14種癌癥類(lèi)型共7000余例組織的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進(jìn)行研究,并從GEO數(shù)據(jù)庫(kù)中下載了近700例慢性發(fā)炎的微陣列芯片數(shù)據(jù)做驗(yàn)證分析。通過(guò)構(gòu)建基于米氏方程的非線(xiàn)性回歸模型來(lái)預(yù)測(cè)細(xì)胞三個(gè)主要亞細(xì)胞定位(線(xiàn)粒體、細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞外基質(zhì))上芬頓反應(yīng)的存在性,應(yīng)用基于主曲線(xiàn)的打分函數(shù)量化各個(gè)癌癥樣本中不同位置的芬頓反應(yīng)的程度,通過(guò)應(yīng)用多種方法對(duì)癌癥組織芬頓反應(yīng)的強(qiáng)度和其他生物過(guò)程的基因集合表達(dá)值進(jìn)行共表達(dá)分析,預(yù)測(cè)各芬頓反應(yīng)對(duì)其他生物過(guò)程的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明癌細(xì)胞至少三個(gè)亞細(xì)胞位置上都在持續(xù)地發(fā)生芬頓反應(yīng),這可能是推動(dòng)癌細(xì)胞分裂和增殖的主要因素之一。具體而言,(1)癌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中持續(xù)進(jìn)行的芬頓反應(yīng)產(chǎn)生大量的OH-將增加胞內(nèi)的p H,破壞細(xì)胞內(nèi)應(yīng)有的p H平衡,而過(guò)高的p H將直接導(dǎo)致細(xì)胞死亡。因此癌細(xì)胞啟動(dòng)糖酵解的葡萄糖代謝方式產(chǎn)生ATP、釋放質(zhì)子來(lái)保持p H的相對(duì)穩(wěn)定,并通過(guò)核苷酸合成的方式來(lái)消耗ATP,保證反應(yīng)的持續(xù)性,大量合成的核苷酸又將驅(qū)動(dòng)細(xì)胞分裂;(2)癌細(xì)胞線(xiàn)粒體中芬頓反應(yīng)產(chǎn)生的OH-將改變線(xiàn)粒體內(nèi)膜兩側(cè)的電勢(shì)差,從而誘導(dǎo)了線(xiàn)粒體中新型的ATP合成方式,并產(chǎn)生大量的ATP;(3)芬頓反應(yīng)同樣發(fā)生在細(xì)胞外基質(zhì)中,產(chǎn)物·OH將破壞基質(zhì)中膠原蛋白,蛋白聚糖,透明質(zhì)酸等物質(zhì)的結(jié)構(gòu),從而為細(xì)胞增殖提供所需的額外的生長(zhǎng)信號(hào)。芬頓反應(yīng)模型將癌細(xì)胞增殖的幾個(gè)主要因素聯(lián)系起來(lái),并且細(xì)胞增殖的速率由其不同部位的芬頓反應(yīng)強(qiáng)度共同決定。在p H的壓力和氧化壓力共同作用下,某些基因突變將被選擇下來(lái),從此導(dǎo)致一些不可逆的后果,比如細(xì)胞無(wú)限的、不受控制地增殖,這對(duì)目前的基因突變導(dǎo)致癌癥的模型給出了額外的解釋。鑒于目前鮮有從計(jì)算的角度進(jìn)行芬頓反應(yīng)存在性的研究,本文提出的證明芬頓反應(yīng)存在性的方法對(duì)此進(jìn)行了很好的補(bǔ)充,并且基于芬頓反應(yīng)的新型的癌癥樣本打分方法將為癌癥病人的個(gè)體化治療提供參考。本文第二部分工作比較了癌細(xì)胞和正常增殖細(xì)胞(NPC)增殖時(shí)共有的特殊現(xiàn)象—瓦博格效應(yīng),并研究他們產(chǎn)生的原因是否一致。瓦博格效應(yīng)是一種不論氧氣是否充足,細(xì)胞都會(huì)利用糖酵解的方式產(chǎn)生ATP和乳酸的現(xiàn)象。首先對(duì)14種癌癥類(lèi)型和5種NPC類(lèi)型的轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,整體地比較了兩類(lèi)細(xì)胞各自差異基因所富集的生物過(guò)程,進(jìn)一步結(jié)合本文第一部分的研究基礎(chǔ),最終從p H調(diào)控的角度對(duì)其進(jìn)行解釋。通過(guò)構(gòu)建基于改進(jìn)的主成分分析的p H平衡模型,預(yù)測(cè)包括芬頓反應(yīng)、瓦博格效應(yīng)在內(nèi)的幾個(gè)相關(guān)過(guò)程對(duì)p H變化的影響及顯著性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,(1)NPC中不存在或存在微弱的芬頓反應(yīng);(2)盡管癌癥和NPC胞內(nèi)p H均呈弱堿性,但它們用不同的方式調(diào)節(jié)胞內(nèi)p H水平,兩類(lèi)細(xì)胞中p H相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)水平截然相反;(3)癌細(xì)胞通過(guò)糖酵解ATP的合成過(guò)程產(chǎn)生凈質(zhì)子中和芬頓反應(yīng)產(chǎn)生的大量的OH-,而NPC通過(guò)在增殖前積累大量通過(guò)有氧呼吸方式合成的ATP來(lái)提升其細(xì)胞內(nèi)p H,在增殖過(guò)程中利用瓦博格效應(yīng),即乳酸的分泌將p H維持在較高的水平,而癌細(xì)胞中乳酸的分泌是為了保護(hù)自己最大程度上抵抗免疫系統(tǒng)的攻擊。綜上所述,第二部分研究解釋了癌細(xì)胞和NPC共有的瓦博格效應(yīng)具有完全不同的產(chǎn)生原因。本文中的兩部分工作,應(yīng)用計(jì)算和統(tǒng)計(jì)學(xué)的方法對(duì)生物大數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘,從數(shù)據(jù)分析的角度解釋了芬頓反應(yīng)為癌細(xì)胞增殖提供物質(zhì)、能量和信號(hào)來(lái)源的過(guò)程。這種新型的機(jī)制利于更好地理解細(xì)胞增殖尤其是癌細(xì)胞增殖,對(duì)于輔助生物實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、藥物開(kāi)發(fā)和臨床治療都有非常重要的現(xiàn)實(shí)意義。
【圖文】：

圖 2.1 主曲線(xiàn)的表示形式關(guān)性分析文研究過(guò)程中，共涉及到四個(gè)方面的相關(guān)性分析，分別是：基因與性，即衡量?jī)蓚�(gè)變量間的相關(guān)程度；基因與基因集合間的相關(guān)性，量和一組變量間的相關(guān)程度；基因集合與基因集合間的相關(guān)性，即間的相關(guān)程度；偏相關(guān)分析，即考慮兩個(gè)變量間“純粹的”相關(guān)性量對(duì)其的影響。具體的：1）基因間的相關(guān)性爾森相關(guān)系數(shù)（Pearsoncorrelationcoefficient）是一種線(xiàn)性相關(guān)系數(shù)個(gè)變量線(xiàn)性相關(guān)程度的統(tǒng)計(jì)量，，是最常用的測(cè)量方法[58]。皮爾森相如下：

本章通過(guò)對(duì)癌癥轉(zhuǎn)錄組大數(shù)據(jù)進(jìn)行分析來(lái)討論以上問(wèn)題。首先構(gòu)建了一個(gè)基于米氏方程的非線(xiàn)性回歸模型來(lái)估計(jì)癌癥組織中芬頓反應(yīng)的存在性及顯著性，并將其應(yīng)用于 14 種癌癥類(lèi)型和 18 種慢性炎癥性疾病組織的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)中來(lái)討論（1）這些癌癥和慢性炎癥性疾病是否都存在芬頓反應(yīng)？芬頓反應(yīng)都在哪些細(xì)胞器上發(fā)生？（2）若存在芬頓反應(yīng)，是否會(huì)影響細(xì)胞內(nèi) pH 值？（3）若芬頓反應(yīng)導(dǎo)致了 pH 變化，不同位置的芬頓反應(yīng)和癌癥的發(fā)生發(fā)展，尤其是細(xì)胞異常增殖有何聯(lián)系？3.2 研究方法 本章的研究是在轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)上開(kāi)發(fā)應(yīng)用相關(guān)的計(jì)算方法分析討論芬頓反應(yīng)的存在性和其對(duì)癌細(xì)胞異常增殖的可能的作用。本章分析流程如圖 3.1 所示。
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R730.2

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本文編號(hào)：2616053