【摘要】：目的晚期乳腺癌是難以治愈的,維持治療是晚期乳腺癌疾病管理的有效手段,目的是延長(zhǎng)生存期、提高生活質(zhì)量。維持治療在白血病領(lǐng)域中有大量研究,但在乳腺癌治療中仍處于探索階段,尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。但在實(shí)際臨床應(yīng)用中,晚期乳腺癌聯(lián)合化療有效后可選擇繼續(xù)聯(lián)合、單藥維持或者換藥維持。目前聯(lián)合維持的有效性已經(jīng)得到證實(shí),但對(duì)于激素受體陽性的類別尚無單藥維持與內(nèi)分泌維持的對(duì)比研究,本研究第一部分針對(duì)HR陽性乳腺癌患者的臨床方案進(jìn)行研究,探討HR陽性、HER-2陰性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者應(yīng)用含卡培他濱聯(lián)合化療方案治療有效后的維持治療方案的優(yōu)化選擇,對(duì)比卡培他濱維持治療和內(nèi)分泌維持治療的療效。乳腺癌的診療歷經(jīng)從群體治療走向分類治療、分類治療走向個(gè)體化治療,當(dāng)今醫(yī)學(xué)科學(xué)已經(jīng)進(jìn)入大數(shù)據(jù)指導(dǎo)下的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代。由此基因檢測(cè)具有廣闊的應(yīng)用前景,基于前期課題組在傳統(tǒng)癌標(biāo)、ECD、CTC數(shù)目、CTC表型等液體活檢的一系列深入研究,結(jié)合當(dāng)今的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念,將進(jìn)一步探索循環(huán)腫瘤DNA與靶向治療耐藥的關(guān)系,以此作為第二部分的研究?jī)?nèi)容。第一部分方法2009.2-2013.7共入組118例HR陽性、HER-2陰性患者,均應(yīng)用含卡培他濱聯(lián)合化療方案療效獲得CR、PR或SD后分成卡培他濱組(65例):卡培他濱維持治療800-1000mg/(m2·日),2/日,口服,D 1~14,21天一周期;或內(nèi)分泌組(53例):改用內(nèi)分泌維持治療.療效評(píng)價(jià)采用RECIST1.1實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。隨訪采用門診、住院及電話方式進(jìn)行,隨訪內(nèi)容主要包括用藥情況、療效、生存情況等。首要觀察終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)。結(jié)果1、118例HER-2陰性、HR陽性患者分為卡培他濱組和內(nèi)分泌組,兩組的年齡、DFS、絕經(jīng)狀態(tài)、既往有無內(nèi)分泌治療史、轉(zhuǎn)移灶數(shù)目和治療線數(shù)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。聯(lián)合治療期至疾病進(jìn)展的PFS為內(nèi)分泌組13.6月優(yōu)于卡培他濱組9.4月,兩者具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.02)。維持治療期至疾病進(jìn)展的PFS為內(nèi)分泌組8.1月優(yōu)于卡培他濱組4.7月,兩者具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.03)。2、亞組分析提示小于50歲組(p=0.004)、絕經(jīng)前組(p=0.03)、無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移組(p=0.04),ER和PR共陽組(p=0.02)內(nèi)分泌維持較卡培他濱維持治療獲得更長(zhǎng)的PFS,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論1、在臨床實(shí)際的方案選擇中,HR陽性MBC患者聯(lián)合化療有效后單藥卡培他濱或換用內(nèi)分泌治療都可以作為維持手段。2、對(duì)于HR陽性、HER-2陰性的MBC患者,含卡培他濱聯(lián)合化療有效后換用內(nèi)分泌維持可能會(huì)獲得更好的PFS獲益和生活質(zhì)量,尤其是對(duì)于絕經(jīng)前、無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移及ER、PR共陽的患者更能從中獲益。3、對(duì)于HR陽性MBC適合一線內(nèi)分泌解救治療的人群,即使在一線解救治療中選擇聯(lián)合化療,在疾病穩(wěn)定后更換內(nèi)分泌治療仍能從中獲益。第二部分方法2014.3-2014.12入組來自軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬307醫(yī)院的42例HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者(Metastatic breast cancer,MBC),入組后根據(jù)《NCCN指南》進(jìn)行1-3線靶向治療(聯(lián)合或不聯(lián)合化療),分別于療前、每?jī)芍芷趧?dòng)態(tài)采血至靶向治療進(jìn)展,療效評(píng)價(jià)采用RECIST1.1實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。其中34例應(yīng)用ARMS PCR和擴(kuò)增子測(cè)序技術(shù)檢測(cè)血細(xì)胞和血漿中的循環(huán)游離DNA(circulating cell-free DNA,cf DNA),10例完成檢測(cè)和生物信息分析,針對(duì)檢測(cè)結(jié)果篩選出腫瘤相關(guān)基因突變,即ct DNA,對(duì)突變位點(diǎn)進(jìn)行生物信息分析。結(jié)果1、10例HER2陽性晚期乳腺癌患者50個(gè)基因中共檢出11個(gè)突變基因:PTEN、AKT1、KRAS、BRAF、TP53、EGFR、HRAS、NRAS、ERBB2、ERBB4、PIK3CA。PIK3CA、ERBB4的陽性檢出率均達(dá)到100%,AKT、TP53的陽性檢出率為90%,EGFR、ERBB2、PTEN的陽性檢出率為80%,BRAF的陽性檢出率為50%,NRAS、HRAS的陽性檢出率為40%,KRAS的陽性檢出率30%。2、10例HER2陽性晚期乳腺癌患者中耐藥組8例檢出11個(gè)突變基因,敏感組2例檢出8個(gè)突變基因。耐藥組各突變基因的突變位點(diǎn)均數(shù)為:AKT=3.8、PTEN=2.5、ERBB4=4、NRAS=1、PIK3CA=5、KRAS=1.4、HRAS=0.6、ERBB2=2.6、BRAF=0.8、TP53=6.4、EGFR=5.3。敏感組各突變基因的突變位點(diǎn)均數(shù)為:AKT=1.5、PTEN=2、ERBB4=2.5、PIK3CA=1.5、KRAS=2.5、ERBB2=1.5、TP53=1、EGFR=3。結(jié)論1、10例循環(huán)腫瘤DNA檢測(cè)覆蓋度及深度均良好,結(jié)果提示11個(gè)基因的熱點(diǎn)突變區(qū)域出現(xiàn)SNP基因突變,與PI3K-AKT-m TOR通路、Ras-Raf-MEK-ERK通路明顯相關(guān)。2、耐藥組DNA突變位點(diǎn)有增加趨勢(shì)提示從療前到療后與耐藥相關(guān)的基因數(shù)目和突變時(shí)序的動(dòng)態(tài)變化。
【圖文】：

聯(lián)合期至疾病進(jìn)展內(nèi)分泌組與卡培他濱組PFS療效對(duì)比

維持期至疾病進(jìn)展內(nèi)分泌組與卡培他濱組PFS療效對(duì)比
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R737.9

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本文編號(hào)：2542336