【摘要】：目的：彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)是一種最常見的大B細胞性非霍奇金淋巴瘤,由于基因表達的多樣性,使其在治療反應(yīng)及預后等方面存在顯著差異。粘膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤(MALT淋巴瘤)是另一種較為常見的B細胞淋巴瘤,在形態(tài)學上按照腫瘤組織內(nèi)大細胞數(shù)量的多少及分布方式的不同,可分為MALT淋巴瘤無大細胞轉(zhuǎn)化.MALT淋巴瘤伴有大細胞轉(zhuǎn)化及DLBCL伴有MALT淋巴瘤成分三種類型。由于在形態(tài)學上缺乏明確的診斷標準,使其難以準確區(qū)分。并且,目前對MALT淋巴瘤無大細胞轉(zhuǎn)化與MALT淋巴瘤伴有大細胞轉(zhuǎn)化這兩種類型的預后差異也不十分清楚。本課題將分別研究DLBCL及MALT淋巴瘤這兩種常見的B細胞淋巴瘤中基因異常改變的狀態(tài),尋找DLBCL有效的分子預后標志物,為發(fā)現(xiàn)新的治療靶點提供理論依據(jù)；尋找有助于鑒別不同類型MALT淋巴瘤的分子標志物,并分析其預后意義,旨在合理指導臨床治療。方法：第一部分：采用高通量多重連接探針擴增(MLPA)技術(shù)檢測81例DLBCL中MYD88 L265P突變、CDKN2A、CDKN2B及p53基因缺失、BCL2及MDM2基因擴增狀態(tài)；采用熒光原位雜交(FISH)與免疫組化(IHC)技術(shù)檢測293例DLBCL中C-MYC基因易位狀態(tài)及C-MYC蛋白表達水平,分析兩者的相關(guān)性,并對其中116例臨床、病理及隨訪資料完整者進行生存分析。統(tǒng)計學分析各基因異常改變與臨床病理參數(shù)間的關(guān)系,分析各臨床病理因素與預后的相關(guān)性。第二部分：采用FISH及IHC技術(shù),研究20例伴有大細胞轉(zhuǎn)化與42例無大細胞轉(zhuǎn)化的MALT淋巴瘤及7例DLBCL伴有MALT淋巴瘤成分的病例中C-MYC基因易位狀態(tài)及C-MYC蛋白表達水平,分析它們在MALT淋巴瘤大細胞轉(zhuǎn)化過程中的作用及預后價值。結(jié)果：第一部分：1、MLPA實驗組中,MYD88 L265P突變率為19.8%,CDKN2A、 CDKN2B與p53基因缺失率分別為21.0%、14.8%與16.0%,BCL2與MDM2基因擴增率均為16.0%,且BCL2基因擴增多見于Ann Arbor分期Ⅰ-Ⅱ期者(P=0.027),p53基因缺失多見于年齡大者(P=0.001),MDM2基因擴增多見于生發(fā)中心B細胞(GCB)亞型者(P=0.007)。單因素分析顯示,MYD88 L265P突變者總體生存率及無進展生存率低(P=0.035及P=0.004),BCL2基因擴增者總體生存率及無進展生存率高(P=0.011及P=0.026)；在利妥昔單抗治療組中,MYD88 L265P突變型者的總體生存期及無進展生存期短(P=0.032及P=0.003)；在非生發(fā)中心B細胞(non-GCB)亞型組中,MYD88 L265P突變型組的無進展生存率低(P=0.018),BCL2基因擴增者的總體生存期及無進展生存期長(均為P=0.007)。多因素分析顯示,MYD88 L265P突變是影響DLBCL預后及復發(fā)和(或)進展的獨立因子(分別為HR=2.498,95%CI:1.128-5.533, P=0.024;HR=2.578,95%CI:1.303-5.102, P=0.007)。2、293例DLBCL中,10.2%發(fā)生了C-MYC基因易位,22.9%C-MYC蛋白陽性表達,且C-MYC基因易位多見于GCB亞型者。單因素分析顯示,C-MYC蛋白陽性者總體生存率低(P=0.010)；在GCB亞型組中,C-MYC蛋白陽性者的總體生存率低(P=0.005)；在利妥昔單抗治療組及non-GCB亞型組中,C-MYC基因易位者總體生存率低(分別為P=0.046及P=0.022)。多因素分析顯示C-MYC蛋白陽性者總體生存時間短,是影響DLBCL預后的獨立危險因素(HR=1.995,95%CI：1.032-3.854,P=0.040)。3、整合所有數(shù)據(jù)資料的81例DLBCL的Cox多因素回歸模型分析表明,IPI、血清LDH水平、治療方案及中樞神經(jīng)系統(tǒng)受侵狀態(tài)是影響DLBCL總體生存率及無進展生存率的獨立因素,而MYD88 L265P突變是影響DLBCL復發(fā)和(或)進展的獨立指標(HR=2.578,95%CI:1.303-5.102, P=0.007)。第二部分：伴有大細胞轉(zhuǎn)化的MALT淋巴瘤多發(fā)生于胃外或胃腸道外。C-MYC蛋白在MALT淋巴瘤伴有大細胞轉(zhuǎn)化組中的陽性率為75%,顯著高于無大細胞轉(zhuǎn)化組(35.7%,P=0.004),且C-MYC蛋白陽性者多見于胃外MALT淋巴瘤(P=0.001)。62例MALT淋巴瘤均未發(fā)生C-MYC基因易位,僅1例DLBCL伴有MALT淋巴瘤成分者伴有C-MYC基因易位。單因素分析顯示,C-MYC蛋白表達水平、IPI、Ann Arbor分期、血清LDH水平與MALT淋巴瘤總體生存率有關(guān)。多因素分析則表明,C-MYC蛋白≥20%是MALT預后不良的獨立危險因素。結(jié)論：DLBCL中發(fā)生了多種基因的異常改變。MYD88 L265P突變是影響DLBCL復發(fā)和(或)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素,可能將成為DLBCL新的治療靶點。C-MYC蛋白在MALT淋巴瘤伴大細胞轉(zhuǎn)化過程中發(fā)揮了重要作用,C-MYC蛋白陽性是MALT淋巴瘤預后不良的獨立因素。
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【學位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學院
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R733.1

【參考文獻】

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本文編號：2373734