本文選題：垂體腺瘤 + ACTH��； 參考：《浙江大學》2015年博士論文

【摘要】：研究目的：垂體促腎上腺皮質激素(adrenocorticotrophic hormone, ACTH)腺瘤是一種常見的垂體腺瘤,由于ACTH的過度分泌,導致人體內皮質醇代謝異常,表現(xiàn)出向心性肥胖、血糖血脂代謝異常等臨床癥狀。本研究的目的是為垂體促腎上腺皮質激素腺瘤發(fā)病的分子機制提供更多基因組水平的數(shù)據(jù)和結果。研究方法：本研究對9名確診為垂體ACTH腺瘤并經(jīng)過手術治療的患者的垂體瘤組織標本和與之配對的外周血樣本進行了全基因組測序,并進行單核苷酸突變、小的插入或缺失、拷貝數(shù)變異、結構變異的分析與驗證。所得熱點突變結果在39例后續(xù)的垂體ACTH腺瘤組織樣本中進行驗證。研究結果：在測序質量、數(shù)據(jù)量、深度和覆蓋度良好的前提下,主要實驗結果如下：單核苷酸突變、小的插入或缺失分析結果顯示24例患者垂體瘤標本中發(fā)現(xiàn)USP8基因熱點突變,突變類型可分成6類,突變率為50.0%；1例先證腫瘤樣本中發(fā)現(xiàn)USP8拷貝數(shù)增加；USP8突變組患者的治療前血漿ACTH水平高于USP8野生組患者激素水平,但未達到統(tǒng)計學顯著；先證腫瘤樣本中2例存在抑癌基因突變,突變基因為ATR、TP53、KMT2C及NF1�？截悢�(shù)變異分析結果顯示先證腫瘤樣本中1例垂體瘤樣本中存在多條染色體的整條丟失。結構變異的分析發(fā)現(xiàn)先證腫瘤樣本中存在意義未明的結構變異。而先證腫瘤樣本中,有2例樣本尚未發(fā)現(xiàn)任何可能導致垂體瘤發(fā)生的基因變異。在胚系突變的檢測中,本研究未發(fā)現(xiàn)基因突變。研究結論：本研究對垂體ACTH腺瘤組織的全基因組掃描和測序分析結果驗證了近期文獻報道的USP8基因熱點突變存在于約半數(shù)的垂體ACTH腺瘤樣本中；首次發(fā)現(xiàn)垂體腺瘤樣本中存在USP8的拷貝數(shù)增加,可能是導致垂體ACTH瘤發(fā)生的分子機制之一；能夠引起AC發(fā)現(xiàn)了垂體ACTH瘤組織中抑癌基因單核苷酸變異以及染色體丟失情況,即可能存在另一種包含抑癌基因突變和染色體變異的垂體ACTH瘤發(fā)生機制；此外,尚有部分患者的腫瘤組織中未發(fā)現(xiàn)任何基因變異,推測變異可能發(fā)生在其他組學水平。本研究在垂體ACTH腺瘤患者中尚未檢測到胚系突變。
[Abstract]:Objective: adrenocorticotropic hormone adrenocorticotrophic hormone (ACTH) adenoma is a common pituitary adenoma. The hypersecretion of ACTH leads to abnormal metabolism of cortisol in human body, which is characterized by concentric obesity and abnormal metabolism of blood glucose and lipids.The aim of this study is to provide more genome-level data and results for the molecular mechanism of pituitary adrenocorticotropic hormone adenoma.Methods: in this study, the whole genome of 9 patients with pituitary ACTH adenoma and matched peripheral blood samples were sequenced and single nucleotide mutations, small insertions or deletions were performed.Analysis and verification of copy number variation and structural variation.The results of hot spot mutation were verified in 39 subsequent pituitary ACTH adenoma tissue samples.Results: on the premise of good sequencing quality, data volume, depth and coverage, the main results were as follows: single nucleotide mutation, small insertion or deletion analysis showed that hot spot mutations of USP8 gene were found in 24 patients with pituitary adenoma.The mutation type can be divided into 6 types. The mutation rate of 50. 0% was 50. 0%. The plasma ACTH level of the patients with increased copy number of USP8 was higher than that of the wild patients with USP8 before treatment, but it was not statistically significant.Tumor suppressor gene mutation was found in 2 cases, which were caused by ATR TP53 KMT2C and NF1.The results of copy number variation analysis showed that there was a complete loss of multiple chromosomes in one pituitary tumor sample.Structural variation analysis showed that there were unknown structural variations in tumor samples.However, 2 of the patients with primary tumor had not found any genetic variation that might lead to pituitary adenoma.No gene mutation was found in the detection of blastocyst mutations.Conclusion: the results of genomic scanning and sequencing of pituitary ACTH adenoma confirmed that the hot spot mutations of USP8 gene were found in about half of the samples of pituitary ACTH adenoma.The increase of USP8 copy number in pituitary adenoma samples was first found, which may be one of the molecular mechanisms leading to the occurrence of pituitary ACTH tumor, and can cause the single nucleotide variation of tumor suppressor gene and chromosome loss in pituitary ACTH tumor.That is to say, there may be another mechanism of pituitary ACTH tumorigenesis including tumor suppressor gene mutation and chromosome variation. In addition, no gene mutation has been found in the tumor tissues of some patients, which suggests that the mutation may occur at other levels.In this study, no embryonal mutation was detected in patients with pituitary ACTH adenoma.
【學位授予單位】：浙江大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R736.4

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