本文選題：結(jié)直腸癌　切入點：潰瘍性結(jié)腸炎　出處：《北京協(xié)和醫(yī)學院》2016年博士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：結(jié)直腸癌是最常見的胃腸道腫瘤之一,其發(fā)病率居世界惡性腫瘤的第三位,死亡率居世界癌癥相關疾病的第四位。盡管結(jié)直腸癌的發(fā)病率目前趨于穩(wěn)定,在西方國家甚至有所下降,但潰瘍性結(jié)腸炎相關性結(jié)直腸癌的發(fā)生率預期將隨潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病率的增高而增高,因此早期診斷以及確認結(jié)直腸癌高風險患者具有非常重要的臨床意義。當前腫瘤標志物是生命科學領域研究的熱點之一,目前用于診斷結(jié)直腸癌的腫瘤標記物具有較多局限性,缺乏臨床可用性。因而急需找到一個同時具有高靈敏度和高特異性的標記物用于臨床篩查和診斷結(jié)直腸癌及高危潰瘍性結(jié)腸炎群體,從而可以指導高危人群提高結(jié)腸活檢篩查的頻率、建議改變生活方式、給出化療預防和治療方式等策略,以期達到早期預防、早期治療以及改善結(jié)直腸癌預后的重要臨床作用。對于潰瘍性結(jié)腸炎相關性結(jié)直腸癌癌變機制的研究將有助于明確腫瘤發(fā)生和發(fā)展的過程,為腫瘤臨床早期診斷以及治療靶點的選擇提供理論依據(jù)。目前對其發(fā)病機制的研究主要專注于核基因的改變上,多項研究發(fā)現(xiàn)潰瘍性結(jié)腸炎相關異型增生起源于組織學形態(tài)正常而分子學已經(jīng)改變的區(qū)域。最近發(fā)現(xiàn)線粒體基因也參與了腫瘤的發(fā)生發(fā)展,有實驗證明細胞色素C氧化酶的結(jié)構(gòu)、功能變化可以反映線粒體基因及其功能的變化。第一部分我們利用免疫組化結(jié)合Nuance多光譜系統(tǒng)定量檢測線粒體蛋白----細胞色素C氧化酶亞基1(CCO1)在散發(fā)性結(jié)直腸癌病程中的表達變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)CCO1蛋白在正常結(jié)腸黏膜隱窩、癌組織和腸外器官及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中呈高表達,在腺瘤中表達降低,而在癌旁組織中表達量最低。提示線粒體基因可能參與結(jié)直腸癌的發(fā)生與發(fā)展。接下來我們在潰瘍性結(jié)腸炎相關性結(jié)直腸癌變模型中進一步探索線粒體在“炎癥(非異型增生)-異型增生-癌”通路中的作用。在潰瘍性結(jié)腸炎相關性結(jié)直腸患者手術切除結(jié)腸標本中選取多處不同病理等級的組織標本進行CCO1免疫組化染色,結(jié)果發(fā)現(xiàn)CCO1在越接近癌灶的非異型增生組織中表達水平越低,但是隨著疾病的進展,CCO1在低級別、高級別異型增生和癌組織中的表達水平逐漸升高。我們推斷CCO1在癌變早期時的顯著下調(diào)可以作為鑒別診斷和預測潰瘍性結(jié)腸炎相關癌變的有效標記物。第二部分我們在6例潰瘍性結(jié)腸炎相關性高級別異型增生/癌患者(潰瘍性結(jié)腸炎進展者)和6例潰瘍性結(jié)腸炎患者(潰瘍性結(jié)腸炎非進展者)病例中,每例分別選取3個非異型增生的組織標本。利用免疫組化技術檢測兩組樣本CC01蛋白的表達；利用NanoString nCounter技術檢測70個線粒體及其相關基因mRNA表達水平。結(jié)果顯示CC01蛋白、mRNA表達水平在潰瘍性結(jié)腸炎進展者非異型增生組織中顯著降低。多個與線粒體結(jié)構(gòu)、功能相關的基因也具有同樣的表達變化。最后基于CC01蛋白以及多種線粒體mRNA標記物,運用統(tǒng)計學方法訓練出了6種高靈敏度、高特異度的潰瘍性結(jié)腸炎癌變的診斷模型。第三部分我們擴大患者及其組織的樣本量,在28例潰瘍性結(jié)腸炎進展者和28例潰瘍性結(jié)腸炎非進展者病例中,每例分別選取6個非異型增生的組織標本,進行診斷模型的驗證。依據(jù)ROC曲線分析結(jié)果,非異型增生組織的MT_CO1 mRNA水平具有較高的診斷效力(ROC曲線下面積為0.92)以及高靈敏度(91.67%)和高特異度(82.14%),是診斷潰瘍性結(jié)腸炎癌變的最佳指標。另外我們還設計重復試驗,評價NanoString nCounter系統(tǒng)對基因表達譜的檢測性能。結(jié)果證實NanoString nCounter系統(tǒng)的檢測結(jié)果具有高特異度、高精準度和高重現(xiàn)性的優(yōu)點。第四部分,基于目前基因治療的研究熱點,結(jié)合我們第一部分發(fā)現(xiàn)的CC01/線粒體在結(jié)直腸癌中選擇性高表達的特性,我們在體外細胞水平上,利用H2O2誘導結(jié)直腸癌細胞凋亡模型探究線粒體與腫瘤凋亡的關系。結(jié)果成功建立結(jié)直腸癌細胞凋亡模型,在凋亡模型基礎上發(fā)現(xiàn)CC01蛋白表達、MT_CO1 mRNA表達均下降,細胞色素C氧化酶活性下降,推測線粒體可能在腫瘤細胞凋亡中發(fā)揮了重要作用,提示線粒體靶向抑制是結(jié)直腸癌治療的新方向。綜上所述,線粒體蛋白丟失發(fā)生在潰瘍性結(jié)腸炎相關異型增生組織形態(tài)學改變出現(xiàn)之前；線粒體蛋白在潰瘍性結(jié)腸炎相關高級別異型增生和癌中恢復。非異型增生組織的MT_CO1 mRNA水平對潰瘍性結(jié)腸炎相關性結(jié)直腸癌有較高的診斷價值。抑制線粒體功能可能促進結(jié)直腸癌細胞的凋亡。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學院
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R735.34

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本文編號：1597392