本文關鍵詞：脂肪細胞調控乳腺癌免疫逃逸的分子機制研究　出處：《河南大學》2016年碩士論文　論文類型：學位論文

  更多相關文章： 乳腺癌 脂肪細胞 PD-L1 IL-6 STAT3 免疫逃逸

【摘要】：研究背景:目前,乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤之一,占女性惡性腫瘤的40%。轉移是造成乳腺癌患者死亡的重要原因。乳腺腫瘤會侵犯并且會破壞女性乳房處的正常組織然后通過淋巴管、血道,引起局部或全身復發(fā)轉移。此外,乳腺部位的脂肪組織是其主要組成部分之一,以前脂肪組織只是簡單的理解成為一種儲存能量的組織,但最近幾年對脂肪細胞以及其脂肪分泌產物的研究,它已經不再只是被認為是基本的儲能惰性細胞,其分泌的多種脂肪細胞因子會參與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展、侵襲和轉移。目前發(fā)現(xiàn)人脂肪細胞能分泌大約100多種多肽物質,包括血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor,HGF)、瘦素(Leptin,LP)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-alpha,TNF-a)、肝素結合表皮生長因子樣生長因子(heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor,HBEGF)、白細胞介素-6(IL-6)等等,通稱為脂肪細胞因子(adipocytokines)。這些脂肪細胞因子可能是導致乳腺癌惡化的重要因素之一。因此探究乳腺癌和脂肪細胞之間的相互作用的分子機制,尋找有效的干預策略具有非常重要的意義。腫瘤免疫治療是通過調動人體的免疫系統(tǒng),通過增強機體抗腫瘤的免疫力,從而抑制和殺傷腫瘤細胞。腫瘤免疫治療是目前腫瘤治療的領域中最具前景的研究方向之一。眾所周知,活化T細胞需要“雙信號”的介入,即組織相容性復合體(MHC)-肽-T細胞抗原受體T細胞抗原受體(TCR)復合體作為第一信號以及抗原遞呈細胞(APC)表面共刺激分子所提供的第二信號(即輔助信號),當機體缺失共刺激分子刺激時會引發(fā)T細胞的應答失衡,使得腫瘤逃脫機體免疫監(jiān)控。PD-1作為共刺激分子家族中的成員之一,在T、B細胞的活化中起著非常重要作用。因此,以PD-1為靶點的免疫調節(jié)在抗腫瘤治療中有著重要意義。方法:本研究中,通過動物實驗,我們在幼年B/C雌性小鼠腹股溝脂肪組織中分離出了一種成纖維細胞樣細胞,稱之為脂肪干細胞(ADSCs),將其誘導為成熟的脂肪細胞。我們將脂肪細胞和乳腺癌細胞共培養(yǎng),利用免疫印跡,免疫組化,實時定量PCR實驗方法比較單獨培養(yǎng)和共培養(yǎng)以后的乳腺癌細胞4T1和EMT6蛋白水平和mRNA水平PD-L1的表達情況。同時我們將小鼠分為A B倆組,A組將脂肪細胞和乳腺癌細胞(3:1)混合皮下接種,B組單獨皮下接種乳腺癌細胞,比較倆組小鼠成瘤能力和腫瘤大小。有研究闡明STAT3信號通路活化與Notch信號通路活化與多種腫瘤的發(fā)生、轉化、侵襲和轉移密切相關。我們發(fā)現(xiàn)炎性細胞因子IL-1β、TNF-α和IL-6等可直接或間接激活STAT3信號,從而誘導腫瘤細胞發(fā)生EMT和CSC轉化。我們通過實時定量RT-PCR和ELISA實驗,以及免疫印跡的方法檢測與脂肪細胞共培養(yǎng)的乳腺癌細胞中,STAT3的磷酸化水平以及炎性細胞因子IL-1β、TNF-α和IL-6等的表達情況。結果:在mRNA水平和蛋白水平,共培養(yǎng)以后的乳腺癌細胞4T1和EMT6相比于單獨培養(yǎng)的細胞能夠高表達PD-L1。由于PD-1/PD-L1是表達于多種腫瘤表面的共抑制分子,它在介導乳腺腫瘤細胞免疫逃逸中起著重要作用。通過動物實驗發(fā)現(xiàn)將脂肪細胞和乳腺癌細胞(3:1)混合皮下接種體內成瘤更快,而且更容易發(fā)生腫瘤的肺轉移。上述結果表明,乳腺癌細胞在脂肪細胞的作用下,它的遷移能力、侵襲性、轉移能力和致瘤原性均顯著增強。表明脂肪細胞處理的乳腺癌細胞獲得了惡性表型。與此同時我們實驗結果發(fā)現(xiàn)與脂肪細胞共培養(yǎng)的乳腺癌細胞中,STAT3的磷酸化水平呈明顯升高,Notch剪切體的表達也是升高。共培養(yǎng)以后的脂肪細胞中IL-6 mRNA水平表達增加了十幾倍,而且,STAT3抑制劑可部分逆轉與脂肪細胞共培養(yǎng)所造成的乳腺癌細胞PD-L1表達上調的現(xiàn)象。這提示,IL-6/STAT3信號軸的活化在乳腺癌細胞過表達PD-L1過程中發(fā)揮重要作用。結論:(1)脂肪細胞可以促進乳腺癌細胞高表達PD-L1,從而使腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸。(2)脂肪細胞通過IL-6/STAT3信號軸的活化使得乳腺癌細胞獲得惡性表型以及免疫逃逸。
【學位授予單位】：河南大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R737.9

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本文編號：1327774