本文關(guān)鍵詞：乳腺化生性癌及腫瘤微環(huán)境中IL-17表達的研究

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【摘要】：目的乳腺化生性癌(metaplastic breast carcinoma,MBC)是一組發(fā)病率很低、高度異質(zhì)性的原發(fā)性特殊類型乳腺癌,且具有“三陰性”比率高、預(yù)后差的特點。目前針對MBC患者預(yù)后無有效預(yù)測指標,且針對中國大陸人群MBC的大樣本研究未見報道。本研究第一部分將分析和闡述MBC在大樣本的中國大陸人群中的發(fā)病特點、病理學(xué)類型、分子分型、臨床治療和預(yù)后特征,以及是否可能從EGFR分子靶向治療中獲益。促炎性細胞因子IL-17(白介素-17,Interleukin-17)是由活化的CD4~+T細胞,即Th17(輔助性T細胞17型,T helper cell 17)細胞特征性分泌的。研究表明IL-17可通過促進腫瘤細胞釋放VEGF(vascular endothelial growth factor,血管內(nèi)皮生長因子)以促進血管生成進而促進腫瘤生長,但有的研究也表明了腫瘤中Th17細胞數(shù)目的增多可有效提高患者預(yù)后。本研究第二部分選取預(yù)后相對較差的IDC-NOS(invasive ductal carcinoma,no otherwise specified,浸潤性導(dǎo)管癌,非特殊型)與預(yù)后較好的髓樣癌(medullary carcinoma,MC)進行對比,通過分析IL-17~+細胞在兩類乳腺癌中的分布特征及其與CD4~+T細胞、腫瘤細胞VEGF的表達和臨床病理學(xué)特征及預(yù)后的關(guān)系,初步闡明乳腺癌腫瘤微環(huán)境中IL-17~+細胞的分布及IL-17通過何種方式影響乳腺癌患者的預(yù)后。方法選取2000年1月至2014年9月間天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺病理研究室診斷的90例MBC病例,并隨機選取同時期的1090例乳腺浸潤性導(dǎo)管癌非特殊型(IDC-NOS)病例作為對照組,其中193例表現(xiàn)為三陰性(TN-IDC)。采用免疫組織化學(xué)染色(IHC)及熒光原位雜交技術(shù)(FISH)對ER、PR、HER2、Ki-67、p53、CK5/6和EGFR各指標進行分析,探討MBC患者的臨床病理學(xué)特征及其與預(yù)后的關(guān)系。從2008年1月至2009年4月間隨機選取乳腺IDC-NOS病例521例,由三名病理醫(yī)師分別對HE切片重新閱片后,從中選取腫瘤浸潤淋巴細胞大于40%的114例病例,并選取2006年1月至2010年12月間確診的70例乳腺MC作為對照組。通過免疫組織化學(xué)染色的方法檢測兩類乳腺癌中IL-17~+細胞、CD4~+T細胞及腫瘤細胞VEGF的表達情況,分析IL-17~+細胞與CD4~+T細胞、VEGF表達的相關(guān)性及其與臨床病理學(xué)特征、患者預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果1、與IDC-NOS、TN-IDC患者相比較,MBC患者具有腫瘤直徑大(P=0.000,P=0.013)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低(P=0.000,P=0.000)、高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移(P=0.001,P=0.044)的特點。且較IDC-NOS患者,MBC患者“三陰性”比率高(P=0.000)。2、與TN-IDC和/或IDC-NOS組相比,MBC組行根治術(shù)(P=0.000,P=0.000),放射治療(P=0.000,P=0.001),內(nèi)分泌治療(P=0.000)和anti-HER2治療(P=0.000)的患者比例較低。3、MBC中最常見的類型為梭形細胞癌(34.4%),其次為鱗狀細胞癌(31.1%),伴有間葉分化的癌(24.5%),所占比例最小的為纖維瘤病樣化生性癌(4.4%)。4、90例MBC患者的分子分型結(jié)果表明:2例(2.2%)為luminal A型,17例(18.9%)為luminal B型,7例(7.8%)為HER2-過表達型,64例(71.1%)表現(xiàn)為“三陰性”。52例(57.8%)MBC患者表現(xiàn)為EGFR過表達。進一步對52例EGFR過表達的病例中的47例進行FISH檢測,結(jié)果表明其中14例(29.8%)出現(xiàn)EGFR基因擴增。5、MBC患者的單因素分析表明,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.000)、高TNM分期(P=0.047)、高Ki-67表達率(P=0.026)、EGFR過表達(P=0.007)是患者DFS(disease-free survival,無病生存期)減少的關(guān)鍵因素,多因素分析表明,淋巴結(jié)狀態(tài)(P=0.008)是影響患者DFS的獨立預(yù)后因素。對MBC患者總生存(OS)進行分析,單因素分析表明淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.000)、EGFR過表達/基因擴增(P=0.049,P=0.002)是影響患者OS(overall survival,總生存期)的關(guān)鍵因素,且多因素分析表明淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.001)、EGFR基因擴增(P=0.022)是患者OS的獨立預(yù)后因素。6、與對照組MC相比,乳腺IDC-NOS組患者具有高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率(P=0.002)、高“三陰性”比率(P=0.003)的特點,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。7、乳腺癌中IL-17~+細胞和CD4~+T細胞的分布特征:與對照組MC不同部位(癌巢間、癌巢旁間質(zhì)、遠處間質(zhì))及腫瘤組織總體相比,乳腺IDC-NOS中各部位浸潤的IL-17~+細胞數(shù)目均高于對照組,差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001,P0.001,P0.001,P0.001)。對兩組病例中各部位CD4~+T細胞進行比較,對照組MC僅遠處間質(zhì)中CD4~+T細胞數(shù)目較IDC-NOS組高(P=0.016)。8、乳腺癌中IL-17~+細胞與CD4~+T細胞的相關(guān)性分析:在乳腺IDC-NOS組織中,僅腫瘤遠處間質(zhì)中IL-17~+細胞與CD4~+T細胞的數(shù)目呈正相關(guān)(r=0.222,P=0.017);而在腫瘤其他部位,兩者之間均無明顯相關(guān)性。但在乳腺MC中,則表現(xiàn)為癌巢間IL-17~+細胞與CD4~+T細胞的數(shù)目呈正相關(guān)(r=0.236,P=0.049),而在癌巢旁間質(zhì)、遠處間質(zhì)中兩者均無相關(guān)性。9、乳腺IDC-NOS腫瘤組織中各部位IL-17~+細胞的數(shù)目與腫瘤細胞VEGF的表達均呈正相關(guān)(P≤0.001),具有統(tǒng)計學(xué)意義。10、對乳腺IDC-NOS腫瘤中IL-17~+細胞、VEGF的表達與臨床病理學(xué)特征進行分析,結(jié)果表明IL-17~+細胞的數(shù)量與ER表達呈正相關(guān)(P=0.030),但與其他臨床病理學(xué)特征無相關(guān)性;VEGF的表達與患者臨床病理學(xué)特征包括年齡、TNM分期、受體表達情況等均無明顯相關(guān)性。11、單因素生存分析表明淋巴結(jié)狀態(tài)、病理學(xué)分期是影響乳腺IDC-NOS患者DFS的主要因素(P=0.011,P=0.013),而ER表達、三陰性與否是影響患者OS的主要因素(P=0.017,P=0.012)。對腫瘤不同部位IL-17~+細胞對患者生存預(yù)后的影響進行分析,結(jié)果表明位于腫瘤癌巢間、癌巢旁間質(zhì)的IL-17~+細胞數(shù)量增多與患者總生存期縮短具有相關(guān)性(P=0.015,P=0.037)。結(jié)論1、與IDC-NOS相比,MBC具有腫瘤直徑大、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率相對低、高復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移率的特點;2、單因素生存分析表明,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、高TNM分期、高腫瘤增殖指標(高Ki-67表達)、EGFR過表達是影響患者DFS的關(guān)鍵因素,其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、EGFR過表達/基因擴增也是影響患者OS的關(guān)鍵因素。多因素生存分析表明,淋巴結(jié)狀態(tài)是影響患者DFS的獨立預(yù)后因素,且淋巴結(jié)狀態(tài)、EGFR基因擴增是患者OS的獨立預(yù)后因素;3、MBC是一類預(yù)后較差的特殊類型乳腺癌,但目前針對MBC的治療缺乏有效的藥物。而MBC患者多表現(xiàn)出EGFR過表達/基因擴增,那么EGFR是否可作為MBC患者治療的新靶點有待于進一步的臨床研究;4、與乳腺MC相比,IDC-NOS具有高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、高“三陰性”比率及預(yù)后差的特點;5、IL-17~+細胞在乳腺IDC-NOS各部位(癌巢間、癌巢旁間質(zhì)、遠處間質(zhì))及腫瘤組織總體中的數(shù)目均高于對照組,提示IL-17表達水平升高可能與腫瘤惡性程度有關(guān);6、IL-17可能通過刺激腫瘤細胞分泌VEGF,促進腫瘤微血管形成,進而促進腫瘤進展;7、乳腺IDC-NOS組織中不同部位浸潤的IL-17~+細胞對患者預(yù)后具有不同的指導(dǎo)意義;此外,Th17細胞主要分布于乳腺IDC-NOS的遠處間質(zhì)中,而在MC中主要分布于腫瘤癌巢間,提示乳腺癌微環(huán)境中Th17細胞分布的差異性可能是影響患者預(yù)后的因素之一;8、IL-17與Th17細胞對腫瘤發(fā)展及預(yù)后的意義尚存在爭議,二者之間雖存在某些交叉點,但其對腫瘤進展可能具有不同的作用,因此不能將二者完全等同。
【關(guān)鍵詞】：化生性乳腺癌 臨床病理學(xué)特征 治療 預(yù)后 腫瘤微環(huán)境 IL-17 VEGF Th17細胞
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R737.9
【目錄】：

• 中文摘要4-8
• Abstract8-15
• 縮略語/符號說明15-17
• 前言17-20
• 研究現(xiàn)狀、成果17-19
• 研究目的、方法19-20
• 一、乳腺化生性癌的臨床病理學(xué)特征及預(yù)后分析20-36
• 1.1 對象和方法20-25
• 1.1.1 實驗試劑20
• 1.1.2 實驗主要儀器20-21
• 1.1.3 研究對象21
• 1.1.4 研究方法21-25
• 1.1.5 隨訪25
• 1.1.6 統(tǒng)計分析25
• 1.2 結(jié)果25-32
• 1.2.1 MBC的臨床病理學(xué)特征25-27
• 1.2.2 MBC病理學(xué)分類27
• 1.2.3 MBC的分子分型27
• 1.2.4 EGFR在MBC中的表達分析27-28
• 1.2.5 生存分析28-32
• 1.3 討論32-35
• 1.4 小結(jié)35-36
• 二、乳腺癌腫瘤微環(huán)境中IL-17表達意義的研究36-57
• 2.1 對象和方法36-42
• 2.1.1 實驗試劑36
• 2.1.2 實驗主要儀器36-37
• 2.1.3 研究對象37
• 2.1.4 研究方法37-39
• 2.1.5 隨訪39
• 2.1.6 統(tǒng)計分析39-42
• 2.2 結(jié)果42-52
• 2.2.1 兩組乳腺癌患者臨床病理學(xué)特征比較42
• 2.2.2 乳腺癌中IL-17~+細胞、CD4~+T細胞的分布特征42-43
• 2.2.3 乳腺癌中IL-17~+細胞與CD4~+T細胞的相關(guān)性分析43-48
• 2.2.4 乳腺IDC-NOS中IL-17~+細胞與腫瘤細胞表達VEGF的關(guān)系48
• 2.2.5 乳腺IDC-NOS中IL-17~+細胞、VEGF的表達與臨床病理學(xué)特征的關(guān)系48-49
• 2.2.6 乳腺IDC-NOS患者的生存分析49-52
• 2.3 討論52-56
• 2.4 小結(jié)56-57
• 結(jié)論57-59
• 參考文獻59-66
• 發(fā)表論文和參加科研情況說明66-67
• 綜述 腫瘤微環(huán)境中Th17細胞與IL-17的研究67-75
• 綜述參考文獻72-75
• 致謝75-77
• 個人簡歷77

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本文編號：1036884