艾滋病是因感染HIV病毒而引起的一種死亡率高,傳播范圍廣的免疫缺陷綜合征。高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法一度被認(rèn)為是治療HIV的良方,盡管高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法可以將病毒載量降低至檢測限以下,但卻不能從根本上根除病毒,因為病毒顆粒會潛伏在“病毒庫”中,一經(jīng)停藥,病毒又會“卷土重來”。因此,科學(xué)家們提出了一種新的療法——shock&kill,就是先用激活劑將包藏在CD4+ T細(xì)胞中的病毒激發(fā)出來,再聯(lián)用HAART以及自身免疫系統(tǒng)將其一舉消滅。RNA Pol Ⅱ是真核生物轉(zhuǎn)錄過程最重要的聚合酶,在轉(zhuǎn)錄延伸階段,P-TEFb作為一個轉(zhuǎn)錄延伸因子,可以磷酸化RNAPol Ⅱ的CTD區(qū)域,以及負(fù)性轉(zhuǎn)錄因子DSIF和NELF,從而解除其抑制作用,使得轉(zhuǎn)錄順利進行下去,編碼出全長的mRNA。P-TEFb不僅是細(xì)胞通用的一個轉(zhuǎn)錄因子,更參與了 HIV特異性的轉(zhuǎn)錄活化過程。我們想從天然化合物中篩選出一類通過激活轉(zhuǎn)錄從而激活HIV的激活劑,從而實現(xiàn)shock&kill中的第一步。本文通過篩選幾類天然和合成的化合物,發(fā)現(xiàn)黃酮類母核的化合物對HIV前病毒的再激活作用較好。黃酮類藥物是一類天然藥物,兼具低毒... 

【文章來源】：廈門大學(xué)福建省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：79 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

圖１．１?Ｓｈｏｃｋ?＆?ｋｉ丨丨模式圖丨３丨??

目前潛在的可以使?jié)摲冢龋桑衷偌せ畹乃幬镏饕幸韵聨追N：去蛋白去乙??酰化酶抑制劑ＨＤＡＣｉ［６］，雙極性化合物ＨＭＢＡ，Ｐｒｏｓｔｒａｔｉｎ和白介素７?（ＩＬ－７）??它們的機制和相關(guān)信號通路見圖１．２和作用機制見表１．３所述。然而現(xiàn)有的??潛伏激活劑有多種副作用，毒性大，細(xì)胞特異性差，易引起腫瘤等特點，因此從??天然產(chǎn)物中尋找一種特異且高效的ＨＩＶ潛伏激活劑是目前的研宄熱點。??Ｖ?ｃ?ＶｉａＪＡＫ／ＳＴＡＴ?＿?＇Ｌ－７Ｒ〇??／?ｋ?和、況：、？正?Ｆｂ?＿??／?＼?Ｖｉａ?ｋｉｎａｓｅ??￡?＂Ｉ?＼??Ｖｉａ?ＰＫＣ??ｐａｔｈｗａｙ??Ｃｙｆｅｓｐｊｓｓｍ??圖１．２激活ＨＩＶ通路圖？??表１．３激活ＨＩＶ的藥物機制??藥物名稱?激活機制??ＨＤＡＣ抑制劑?抑制組蛋白去去乙�；福ǎ龋模粒茫x擇性阻斷ＨＤＡＣ??與ＨＩＶ－１ＬＴＲ的結(jié)合，通過組蛋白乙�；福ǎ龋粒裕�，促??進染色體乙�；�，從而促進ＨＩＶ－１?ＬＴＲ表達??ＨＭＢＡ?可能通過ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ信號通路或ＰＰ２Ｂ／ＰＰｌｏｔ協(xié)同信號促??進正性轉(zhuǎn)錄延伸因子Ｐ－ＴＥＦｂ從７ＳＫ／ＨＥＸＩＭ１的抑制性??大復(fù)合物中釋放出來，由Ｔａｔ蛋白募集促進ＲＮＡＰｏｌ?ＩＩ??的Ｓｅｒ２磷酸化，激活ＨＩＶ－１轉(zhuǎn)錄??Ｐｒｏｓｔｒａｔｉｎ?通過刺激ＰＫＣ／ＮＦ－ｋＢ信號通路促進ＨＩＶ－１?ＬＴＲ的表達，??同時促進體細(xì)胞內(nèi)減少分泌病毒受體??７??

第一章前言??（Ｃａｒｂｏｘｙｌ－ｔｅｒｍｉｎａｌ?ｍｏｔｉｆ?）的最后幾十個氨基酸殘基［５Ｇ］發(fā)揮作。??當(dāng)被信號刺激后，Ｂｒｄ４從染色質(zhì)上被釋放，選擇性得和己經(jīng)從無活性復(fù)合物７ＳＫ??ｓｎＲＮＰ中解離出來的Ｐ－ＴＥＦｂ結(jié)合，這樣，Ｂｒｄ４就介導(dǎo)著這一部分活性的Ｐ－ＴＥＦｂ??來到啟動子區(qū)，增強轉(zhuǎn)錄延伸。ＣｙｃｌｉｎＴｌ的中間區(qū)域和ＣＤＫ９?１７５位的Ｓｅｒ是結(jié)??合Ｂｒｄ４所必須的。Ｂｒｄ４?Ｃ端的兩個溴區(qū)結(jié)構(gòu)域是用來結(jié)合Ｐ－ＴＥＦｂ的，叫做Ｐ－??ＴＥＦｂ?ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ?ｄｏｍａｉｎ?（ＰＩＤ），而Ｎ端則是和組蛋白Ｈ３、Ｈ４乙釀化的組蛋白??尾巴相結(jié)合ｔ５１］，值得關(guān)注的是，與乙�；M蛋白相結(jié)合的Ｂｒｄ４可以通過有絲分??裂持續(xù)發(fā)揮作用１１３］１５２］。這些屬性使Ｂｒｄ４在有絲分裂的中期到后期之間招募Ｐ－??ＴＥＦｂ到染色質(zhì)模板，通過核被膜／板形成和核輸入其他通用轉(zhuǎn)錄因子從而導(dǎo)致??依賴Ｐ－ＴＥＦｂ的基因表達在細(xì)胞周期的Ｇ１期被激活。因此，Ｂｒｄ４被認(rèn)為是在細(xì)??胞分裂階段傳輸表觀遺傳發(fā)揮了重要作用［５３，５４１。??

【參考文獻】：
期刊論文
[1]黃酮類化合物生理活性及合成研究進展[J]. 延璽,劉會青,鄒永青,任占華.  有機化學(xué). 2008(09)
[2]黃酮類化合物藥理作用的研究進展[J]. 曹緯國,劉志勤,邵云,陶燕鐸.  西北植物學(xué)報. 2003(12)



本文編號：3362457