［研究背景］肝癌是全球癌癥相關(guān)死亡的第二大原因,發(fā)病率每年超過100萬例,其發(fā)生發(fā)展與細胞內(nèi)多種分子機制密切相關(guān)。目前,肝癌的治療方式主要為手術(shù)及放化療,但由于發(fā)現(xiàn)多為進展期,只能采用藥物治療。隨著對肝癌研究的不斷深入,越來越多的化學藥物和新型靶向藥物針對于肝癌的治療,但仍有部分患者對藥物產(chǎn)生耐受性,預(yù)后效果不佳。因此,新型藥物的開發(fā)有望成為肝癌治療的另一種策略。隨著天然植物單體化合物抗氧化、抗腫瘤等功能活性的發(fā)掘,已有多種天然藥用植物的活性提取物被用于癌癥治療,并且展示出良好的抗腫瘤療效。其中土木香內(nèi)酯（Alantolactone,Ala）和丹參酮Ⅰ（Tanshinone Ⅰ,TanI）就在近年來的研究中表現(xiàn)出顯著的抗癌作用,且毒副作用較低。然而,Ala和TanI在抗肝癌方面的作用還未曾研究和報道,因此,這兩種天然化合物的抗癌作用及其分子機制均有待進一步闡明。［研究目的］本研究擬通過體外細胞學及體內(nèi)動物實驗,系統(tǒng)闡述Ala和TanI兩種天然化合物抑制肝癌細胞生長的相關(guān)分子機制,揭示Ala和TanI誘導(dǎo)人肝癌細胞凋亡的具體信號分子途徑,為Ala和TanI作為新型的抗腫瘤藥物進入臨床應(yīng)用... 

【文章來源】：西北大學陜西省 211工程院校

【文章頁數(shù)】：138 頁

【學位級別】：博士

【部分圖文】：

原發(fā)性肝細胞肝癌的成因[13]

第一章 緒論1.3.1.1 外源性凋亡途徑顧名思義，外源性途徑需要外界刺激，同時該途徑的激活還需要死亡受體(deathreceptor, DR)家族成員的參與，例如：腫瘤壞死性因子(TNF)相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)受體（TRAILR1，又名 DR4 或 TNFRSF10A；TRAILR2，又名 DR5 或 TNFRSF10B；FAS，又名 CD95 或 APO1）、TNF 受體 1（TNFR1，又名 TNFRSF1A），這些受體位于細胞膜上。死亡受體被其本身配體 TNF 家族蛋白激活，當配體與相應(yīng)的死亡受體結(jié)合后，死亡受體結(jié)構(gòu)域招募胞內(nèi)銜接蛋白 FADD（又名 MORT1，與 FAS 相關(guān)的死亡結(jié)構(gòu)域蛋白），繼而募集 caspase 家族的某些蛋白。Caspase 蛋白被募集至死亡誘導(dǎo)信號復(fù)合物(DISC)后，其中起始蛋白 caspase8 和 caspase10 的前體被 DISC 切割并通過銜接蛋白FADD介導(dǎo)形成二聚體，從而具有活性，進而對下游的效應(yīng)蛋白caspase3、caspase6、caspase7 蛋白進行剪切、激活，最終導(dǎo)致 caspase 底物廣泛被切割并造成細胞凋亡發(fā)生[28]（圖 1-2）。

圖 1-3 胞內(nèi) ROS 的來源[52]Figure 1-3 Intracellular sources of reactive oxygen species1.4.3 活性氧的檢測多種方法可檢測 ROS 形成，其中主要包括：熒光光譜和光度測量方法、化學發(fā)光法及電子自旋共振法[56]。這些檢測方法大多依賴于 ROS 特定的氧化還原特性，因此易于產(chǎn)生由類似反應(yīng)性的物質(zhì)或探針本身產(chǎn)生的反應(yīng)中間體而引起的產(chǎn)物[57]。1.4.4 活性氧 ROS 對細胞凋亡和自噬的影響ROS 作為機體內(nèi)一種重要的代謝產(chǎn)物及信號分子，在細胞中扮演著重要的角色，通常具有雙刃劍的作用。在 ROS 低水平時，其自由基調(diào)控著不同轉(zhuǎn)錄因子的活性以及蛋白信號級聯(lián)反應(yīng)；而在 ROS 高水平時，它們會對細胞器及大分子化合物造成一定程度的損害，包括蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、RNA 及 DNA，從而造成不同類型的細胞死亡。有研究報道，ROS 介導(dǎo)的雙磷脂酰甘油促進線粒體中細胞色素 c 的釋放，從而導(dǎo)致凋亡的激活。類似地，ROS 高水平時，可氧化 caspase-3 蛋白中的活性半胱氨酸，其

【參考文獻】：
期刊論文
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