目的:探討宣肺敗毒方治療新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的潛在作用機(jī)制。方法:借助中藥系統(tǒng)藥理學(xué)分析平臺（TCMSP）檢索宣肺敗毒方有效活性成分及作用靶標(biāo),運(yùn)用GeneCards等數(shù)據(jù)庫獲取COVID-19的相關(guān)靶標(biāo)基因并與宣肺敗毒方的作用靶標(biāo)取交集獲取治療靶標(biāo)。將治療靶標(biāo)上傳STRING數(shù)據(jù)庫獲取蛋白交互作用（PPI）信息,利用Cytoscape構(gòu)建藥物-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)、靶點(diǎn)蛋白高置信度PPI網(wǎng)絡(luò)、活性成分-靶點(diǎn)-通路網(wǎng)絡(luò)。利用Bioconductor中的R包對潛在作用靶點(diǎn)進(jìn)行GO功能分析和KEGG通路富集分析。將主要活性成分分別與SARS-CoV-2的3CL水解酶（3CLPro）和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）及關(guān)鍵靶標(biāo)進(jìn)行分子對接。結(jié)果:篩選出宣肺敗毒方有效活性成分共99個(gè),其中作用于COVID-19的22個(gè)活性成分可通過52個(gè)潛在靶標(biāo)作用于COVID-19。富集得到GO中1 364個(gè)生物過程條目和22條KEGG通路,涉及IL-17、JAK-STAT、MAPK、NF-κB、PI3K-Akt、Th1和Th2細(xì)胞分化、Th17細(xì)胞分化、T細(xì)胞受體、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和沙... 

【文章來源】：海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào). 2020年18期 第1361-1372頁

【文章頁數(shù)】：12 頁

【部分圖文】：

ACE2和3CLpro與宣肺敗毒方活性成分分子對接模式圖

利用STRING數(shù)據(jù)庫和Cytoscape軟件構(gòu)建的高置信度交集靶點(diǎn)蛋白PPI網(wǎng)絡(luò)如圖2所示,網(wǎng)絡(luò)共有50個(gè)節(jié)點(diǎn)和345條邊,節(jié)點(diǎn)Degree值越高,節(jié)點(diǎn)直徑越大、顏色越深;節(jié)點(diǎn)間的相互作用越強(qiáng),邊越粗、顏色越深。拓?fù)鋵W(xué)分析結(jié)果顯示,網(wǎng)絡(luò)Degree中位數(shù)2倍值為14、BC中位數(shù)為0.01754417、CC中位數(shù)為0.70588235,滿足上述參數(shù)卡值的靶點(diǎn)有IL-6(Degree=20)、MAPK3(Degree=19)、IL-1β(Degree=17)、CCL2(Degree=17)等10個(gè)靶點(diǎn),如表2所示,推測它們是宣肺敗毒方在治療COVID-19過程中發(fā)揮核心作用的關(guān)鍵靶點(diǎn)。表2 靶點(diǎn)蛋白拓?fù)鋵W(xué)參數(shù)信息Tab 2 Information for top 10 targets of topological analysi Gene symbol Target name Betweenness Centrality Closenesscentrality Degree IL-6 Interleukin-6 0.11739012 0.85714286 20 MAPK3 Mitogen-activated protein kinase 3 0.04227304 0.82758621 19 MAPK1 Mitogen-activated protein kinase 1 0.04227304 0.82758621 19 MAPK14 Mitogen-activated protein kinase 14 0.03581744 0.8 18 MAPK8 Mitogen-activated protein kinase 8 0.02821737 0.8 18 IL-1β Interleukin-1 beta 0.03481118 0.77419355 17 CCL2 C-C motif chemokine 2 0.02566097 0.77419355 17 EGFR Epidermal growth factor receptor 0.06193783 0.75 16 PPARG Peroxisome proliferator activated receptor gamma 0.02957877 0.75 16 NOS2 Nitric oxide synthase, inducible 0.01788437 0.70588235 15

通過對52個(gè)潛在靶點(diǎn)經(jīng)R語言運(yùn)行后可獲得1 364條GO富集功能(P≤0.05),如圖3所示,橫坐標(biāo)代表每個(gè)條目富集的基因數(shù)目,折線部分表示該生物學(xué)過程的P value值。其中包括1 274個(gè)生物過程(biological processes,BP)主要與細(xì)胞對藥物的反應(yīng)、抗氧化作用、脂多糖信號通路調(diào)控、對金屬離子的響應(yīng)等相關(guān)。47個(gè)細(xì)胞組分(cellular component,CC)主要包括膜微結(jié)構(gòu)域、細(xì)胞基質(zhì)結(jié)等。43個(gè)分子功能(molecular function,MF)主要涉及MAP激酶活性、氧化還原酶活性、抗氧化活性、酪氨酸激酶活性等。通過KEGG富集獲得P≤0.05的信號通路22條,主要與抗病毒、抗炎信號通路、免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞因子、細(xì)菌感染等途徑相關(guān),見圖4。其中甲型流感、人巨細(xì)胞病毒、EB病毒、人類免疫缺陷病毒1型、單純皰疹病毒1型主要與病毒感染相關(guān);IL-17、JAK-STAT、MAPK、NF-κB、PI3K-Akt信號通路主要參與炎癥反應(yīng);Th1和Th2細(xì)胞分化、Th17細(xì)胞分化、T細(xì)胞受體信號通路主要與機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)相關(guān);另外,對抑制VEGF等多種細(xì)胞因子和沙門氏菌感染也有較強(qiáng)的相關(guān)性。采用Cytoscape軟件構(gòu)建“宣肺敗毒方治療COVID-19活性成分-靶點(diǎn)-通路”網(wǎng)絡(luò)如圖5所示,藍(lán)色節(jié)點(diǎn)代表根據(jù)生物信息學(xué)篩選的通路,綠色代表核心靶點(diǎn),紅色節(jié)點(diǎn)代表宣肺敗毒方的活性成分,從圖中可見,宣肺敗毒方22個(gè)活性成分的作用靶點(diǎn)分布于不同的代謝通路,共同調(diào)節(jié)機(jī)體水平,體現(xiàn)了藥物多成分、多靶點(diǎn)抗COVID-19的潛在作用機(jī)制。圖4 宣肺敗毒方治療COVID-19的KEGG通路富集分析氣泡圖

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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