目的:制備順心緩釋顆粒,評價其體內(nèi)外釋藥行為,提高順心緩釋顆粒中主要指標性成分的生物利用度。方法:1.順心緩釋顆粒制備。通過高效液相色譜法測順心組方浸膏中丹參酮ⅡA、人參皂苷Rb1、丹皮酚、芍藥苷、毛蕊異黃酮葡萄糖苷和阿魏酸含量,以確定使用水提浸膏或醇提浸膏進行制粒。以顆粒過篩難易程度、顆粒均一性、細粉率、流動性(休止角)等為條件,初步篩選填充劑、緩釋材料類型。用單因素試驗確定順心組方浸膏在整個處方中的比例范圍、緩釋材料與填充劑的比例范圍。2.輔料處方優(yōu)化及體外釋放試驗。以順心組方浸膏占比(%)、緩釋材料/填充劑的比例為考察對象,設兩因素五水平試驗,將芍藥苷、毛蕊異黃酮葡萄糖苷和阿魏酸分別在2小時、6小時和12小時的累積釋放百分率作為響應值,用中心復合設計(central composite design,CCD)結(jié)合響應面法(response surface method,RSM)進一步優(yōu)化順心緩釋顆粒的輔料處方。用最優(yōu)制備工藝條件制粒并對其進行體外釋放試驗。3.體內(nèi)藥動學研究。按上述最優(yōu)制備工藝條件制備順心緩釋顆粒。6只新西蘭白兔分為順心組方浸膏組、順心緩釋顆粒組,兩組兔均經(jīng)口給藥進行藥動學研究。分別在給藥前、給藥后0.25、0.5、1、2、4、6、8、10、12、24、36小時于心臟各采血約2mL,放入肝素化離心管中進行樣品處理。采用高效液相色譜法測定血漿中芍藥苷、毛蕊異黃酮葡萄糖苷和阿魏酸的血藥濃度,通過藥動學軟件DAS 3.2.7處理數(shù)據(jù),計算相關(guān)藥動學參數(shù)。結(jié)果:1.根據(jù)浸膏總量及兩組浸膏中主要指標性成分含量,使用水提浸膏為原料進行順心緩釋顆粒的制備;通過輔料的初步篩選及單因素試驗得出,輔料的基本處方為:玉米淀粉為填充劑,羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methyl cellulose,HPMC)為緩釋材料;確定將芍藥苷、毛蕊異黃酮葡萄糖苷和阿魏酸作為順心組方的主要指標性成分來進行檢測、后續(xù)試驗的干預及評價。2.CCD結(jié)合RSM優(yōu)化得到的順心緩釋顆粒最優(yōu)制備工藝條件為:35%順心組方浸膏,65%HPMC和玉米淀粉(HPMC/玉米淀粉=2:1)。經(jīng)驗證,在最優(yōu)制備工藝條件下,響應值的實測值與預測值接近。以最優(yōu)制備工藝條件制備的順心緩釋顆粒具有緩釋行為。3.相對于順心組方浸膏組,順心緩釋顆粒組中芍藥苷、毛蕊異黃酮葡萄糖苷和阿魏酸的達峰濃度和藥時曲線下面積較高,達峰時間、平均滯留時間、半衰期延長,說明順心緩釋顆粒具有明顯的緩釋特性。結(jié)論:1.通過檢測順心組方中主要指標性成分含量和輔料處方初步篩選,確定使用水提浸膏為原料,HPMC為緩釋材料,玉米淀粉為填充劑。2.CCD結(jié)合RSM優(yōu)化輔料處方,得出制備順心緩釋顆粒的最優(yōu)制備工藝條件為35%順心組方浸膏,65%HPMC和玉米淀粉(HPMC/玉米淀粉=2:1)。3.順心緩釋顆粒體內(nèi)藥動學研究表明,順心緩釋顆粒較順心組方浸膏具有明顯的緩釋特性,可提高芍藥苷、毛蕊異黃酮葡萄糖苷、阿魏酸的生物利用度。
【學位單位】：蘭州大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2019
【中圖分類】：R283.6;R285.5
【部分圖文】：

（1）色譜條件：色譜柱：Diamonsil C18（2）（200×4.5mm，5μm）：流動相：乙腈：0.1%磷酸水溶液（17:83）；流速：1 mL/min；檢測波長：316 nm；柱溫：35℃；進樣量：10 μL。（2）標準品溶液的制備：精密稱取芍藥苷標準品適量，加入 10 mL 甲醇溶解，搖勻，即得標準品溶液。（3）供試品溶液的制備：取順心緩釋顆粒浸膏 1 g，精密稱定，置于錐形瓶中，加入 20 mL 70%甲醇，密塞，稱定重量，超聲 30 分鐘，冷卻后再次稱重，用甲醇溶液補足減失的重量，混勻，用 0.45 μm 濾膜過濾，濾液即為供試品溶液。（4）線性關(guān)系量取阿魏酸標準品溶液適量，用甲醇分別稀釋成濃度為 2、6、8、10、20、40 μg/mL 的 6 個標準品溶液，按照“1.2.2.6 項下（3）”色譜條件分別進樣。以峰面積值為縱坐標（Y），標準品濃度為橫坐標（X）繪制標準曲線，得阿魏酸回歸方程為：Y = 45254X - 44238（R2= 0.9993）。結(jié)果表明，阿魏酸在濃度為2~40 μg/mL 范圍內(nèi)與峰面積 Y 呈良好的線性關(guān)系。見圖 1-8。

注：A：標準品溶液，B：水提浸膏供試品溶液；1：芍藥苷，2：毛蕊異黃酮葡萄糖苷，3：阿魏酸。圖 1-9 三種成分的 HPLC 圖（4）線性關(guān)系取上述三種對照品混合，甲醇梯度稀釋后，制得每 1 mL 含芍藥苷 400、200、100、80、40、10 μg，含毛蕊異黃酮葡萄糖苷 200、100、50、40、20、5 μg，含阿魏酸 200、100、50、40、20、5 μg 的標樣溶液，進 10 μL。以峰面積為縱坐標（Y） ，標準品濃度為橫坐標（X）繪制標準曲線，回歸方程分別為 Y = 12403X+ 1555.6，（R2= 0.9999）、Y = 29700X + 449.7，（R2=1）、Y = 31333X - 26615，（R2=0.9999），表明芍藥苷、毛蕊異黃酮葡萄糖苷、阿魏酸分別在相應標準品濃度范圍內(nèi)與峰面積呈良好的線性關(guān)系。見圖 1-10。

38% 過篩較容易，粘附篩網(wǎng) + + 4.94注：+：滿意；-：不滿意。從上表可以看出，浸膏占整個處方的 32%-38%是比較理想的。成型性、均一性均是制備顆粒劑的前提，所以，在后面的試驗設計中，浸膏比例選擇 32%-38%。（2）HPMC 與玉米淀粉不同比例用量篩選浸膏與輔料比例固定，HPMC 與淀粉以 1:1、2:1、3:1、4:1 的比例進行制粒。測定芍藥苷、毛蕊異黃酮葡萄糖苷、阿魏酸的累積釋放百分率，繪制體外釋放曲線，見圖 1-11。體外釋放試驗具體操作按照《中國藥典》2015 版收載的漿法（0931）進行。根據(jù)試驗條件的局限性，簡化為：量取蒸餾水 50 mL 注入溶出杯中，加熱至（37±0.5）℃，精密稱取緩釋顆粒 2 g，加入溶出杯中，轉(zhuǎn)速為 100 r/min。以顆粒接觸溶出介質(zhì)開始計時，分別于 2、4、6、8、10、12 h 等不同時間點取樣，每次取樣 1 mL（每次取樣后隨即補加釋放介質(zhì) 1 mL），用 0.45 μm 微孔濾膜濾過，按照上述“1.2.2.7”項下方法，分別對各個時間點樣品進行 HPLC 測定。
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本文編號：2885411