2020年3月,我國原創(chuàng)降血糖天然藥物"桑枝總生物堿片"獲批上市,成為10幾年來我國首個(gè)獲批的中藥創(chuàng)新藥,也是糖尿病治療領(lǐng)域唯一有效組分天然藥物。在桑枝總生物堿的研發(fā)秉承中藥傳統(tǒng)理論并結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)研究方法,以確定桑枝中具有降血糖作用的有效組分及評價(jià)其藥效特點(diǎn)及藥理作用機(jī)制,故桑枝總生物堿具有其他中藥不可比擬的作用靶點(diǎn)清晰、物質(zhì)基礎(chǔ)明確和降血糖作用顯著等特點(diǎn),其廣泛的糖尿病治療綜合獲益優(yōu)于單純糖苷酶抑制劑,具有天然藥物獨(dú)特的多重藥理作用優(yōu)勢。本文從藥理學(xué)研究角度,回顧利用現(xiàn)代藥理學(xué)研究手段從"中藥寶庫"中尋找降糖藥物過程,以及采用現(xiàn)代藥理學(xué)手段及理念完善藥效學(xué)評價(jià)體系,并廣泛挖掘桑枝總生物堿多重藥理作用特點(diǎn)及潛在機(jī)制。評述利用現(xiàn)代藥理學(xué)研究理念,從天然藥物中獲取有效活性成分和新藥研究中需要突破的技術(shù)瓶頸和理念創(chuàng)新,旨在為創(chuàng)新中藥發(fā)展的"傳承精華、守正創(chuàng)新"提供參考。
【部分圖文】：

為證明源自傳統(tǒng)中藥的天然藥物也可以達(dá)到化學(xué)藥物的降糖療效，從酶學(xué)、整體動(dòng)物和分子水平等多維度、多層次選用化學(xué)藥拜唐蘋作為陽性對照藥；從實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型選擇、給藥劑量和方式等多個(gè)環(huán)節(jié)，結(jié)合抗糖尿病藥物藥理學(xué)研究中豐富的藥效學(xué)評價(jià)經(jīng)驗(yàn)，利用已建立的研究方法和技術(shù)平臺(tái)，較全面評價(jià)了桑枝總生物堿抑制糖苷酶的特點(diǎn)和整體抗糖尿病作用（圖3）。經(jīng)離體實(shí)驗(yàn)確定桑枝總生物堿對雙糖酶活性有明顯的抑制作用，作用強(qiáng)于或與拜唐蘋相當(dāng)。采用多種大小鼠模型驗(yàn)證抗糖尿病作用，在藥效學(xué)評價(jià)時(shí)，除降糖作用外，對機(jī)體糖脂代謝、體重變化、肝腎功能及糖尿病并發(fā)癥等多方面進(jìn)行觀察。在多種模型動(dòng)物中，采用單次口服蔗糖及淀粉負(fù)荷試驗(yàn)，在糖尿病小鼠多次給藥后的蔗糖及淀粉負(fù)荷試驗(yàn)中，以及鏈脲霉素糖尿病大鼠長期給藥后，桑枝總生物堿均明顯降低淀粉或雙糖負(fù)荷后血糖，特別是長期給藥后桑枝總生物堿不僅降低糖尿病動(dòng)物隨機(jī)血糖，還降低空腹血糖并減少尿糖含量，改善腎臟病理形態(tài)[15]。提示桑枝總生物堿可能通過多種作用途徑綜合改善糖尿病機(jī)體的代謝紊亂狀態(tài)。

近年來，基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)和代謝組學(xué)等組學(xué)技術(shù)開始用于中藥研究，合理整合和科學(xué)分析系統(tǒng)揭示中藥功效的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制。另外，多組學(xué)技術(shù)聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)/整合藥理學(xué)和生物信息學(xué)，以闡釋中藥多組分在分子水平的協(xié)同作用，結(jié)合整體藥物作用特點(diǎn)，揭示中藥藥理學(xué)機(jī)制及綜合獲益的物質(zhì)基礎(chǔ)。桑枝總生物堿片作為天然藥物具備多成分、多重藥理作用等特征，可進(jìn)行深入的組分-效應(yīng)研究（圖4），逐步證實(shí)桑枝總生物堿在T2DM治療中可達(dá)到綜合獲益的作用。在離體酶學(xué)實(shí)驗(yàn)中采用酶促動(dòng)力學(xué)結(jié)合分子對接等方法，深入分析桑枝總生物堿主要成分對各種糖苷酶抑制作用特點(diǎn)和分子水平結(jié)合特征[16]，探討其他藥理作用。在離體細(xì)胞水平發(fā)現(xiàn)桑枝總生物堿有效部位可增加葡萄糖刺激的胰島素分泌功能。進(jìn)一步分析桑枝總生物堿及DNJ、FAG和DAB 3種主要組成成分，其中總生物堿在50 mg/ml濃度可上調(diào)葡萄糖刺激下小鼠胰島NIT-1細(xì)胞株胰島素分泌功能，DNJ、FAG在一定濃度下可直接促進(jìn)NIT-1細(xì)胞胰島素分泌，提示桑枝總生物堿組分可能直接促進(jìn)胰島素分泌的作用。

如圖5所示，在多種動(dòng)物模型中，包括自發(fā)性T1DM和高脂飼料造模IR的動(dòng)物模型顯示，桑枝總生物堿可長期穩(wěn)定控制隨機(jī)血糖，還可顯著改善體重、脂質(zhì)代謝異常、降糖激素的分泌及腸-胰島軸功能。KKAy小鼠長期給藥可影響其糞便中微生物菌群多樣性及分布，降低包括另枝菌屬、理研菌科、脫疏弧菌科等有害菌種的組成比例，其中多種菌屬于機(jī)體炎癥反應(yīng)相關(guān)；顯著增加擬桿菌屬、韋榮球菌科、疣微菌科等有益菌種的組成比例，多個(gè)菌屬與腸道短鏈脂肪酸的生成及GLP-1分泌相關(guān)；促進(jìn)葡萄糖刺激的胰島素分泌和GLP-1分泌功能；長期給藥可降低肥胖動(dòng)物的體重；蛋白組學(xué)研究顯示，桑枝總生物堿對回腸組織中脂質(zhì)吸收相關(guān)蛋白和促炎因子有顯著抑制作用，抑制腸道對脂質(zhì)的吸收，減輕腸內(nèi)和腸系膜巨噬細(xì)胞的活化狀態(tài)和機(jī)體炎癥。另外，對高脂喂養(yǎng)的肥胖性C57小鼠模型也觀察到其調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝異常和改善胰島素分泌功能，具有降低體重作用，特別是與二甲雙胍聯(lián)合用藥時(shí)，可顯著減重綜合獲益。因此。桑枝總生物堿不僅顯示良好的調(diào)節(jié)糖脂代謝作用，還具有改善胰島功能及腸道微生態(tài)等多種藥理作用。四、小結(jié)
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