耐藥性癲癇因對抗癇藥物(Antiepileptic Drugs,AEDs)不敏感而成為當前癲癇治療的主要困境。近年來抗癇新藥不斷研發(fā),但在改善耐藥性癲癇上突破較少,這與其未能調節(jié)潛在的耐藥機制有關。長期實踐發(fā)現,中藥添加AEDs能夠提高抗癇療效,其中本團隊基于證候研究和經典方藥加減化裁出的柴貝止癇湯在控制癲癇反復發(fā)作上療效可觀。觀察柴貝止癇湯添加AEDs治療耐藥性癲癇的療效和安全性,有助于探索及推廣優(yōu)效的臨床治療方案。進一步分析柴貝止癇湯及其入血成分對耐藥蛋白、耐藥基因的影響,有益于明確中藥復方抗耐藥性癲癇的作用機制。[目的]通過隨機對照試驗,評價柴貝止癇湯添加AEDs治療耐藥性癲癇的療效和安全性;通過動物實驗,觀察柴貝止癇湯及其入血成分天麻素、天麻苷元、香草醛對大鼠海馬P糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)和多藥耐藥基因(Multi-Drug Resistance Genel,Mdrl)表達、腦組織卡馬西平(Carbamazepine,CBZ)及其抗驚厥活性代謝產物卡馬西平10,11-環(huán)氧化物(Carbamazepine 10,11-Epoxide,CBZE)濃度的影響。[方法]臨床試驗:納入耐藥性癲癇伴意識障礙的局灶發(fā)作患者并隨機分為治療組、對照組。治療組在原AEDs上添加柴貝止癇湯,對照組在原AEDs上添加安慰劑,療程3個月。以癲癇發(fā)作頻次、50%應答率(Response Rate,RR)、完全緩解率、利物浦癇性發(fā)作嚴重程度量表(Liverpool Seizure Severity Scale,LSSS)評分評價發(fā)作情況;以癲癇伴發(fā)抑郁篩查量表(Neurological Disorders Depression Inventory for Epilepsy,NDDI-E)、漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)-24項、漢密爾頓焦慮量表(H amilton Anxiety Scale,HAMA)評分評價伴發(fā)抑郁、焦慮癥狀,以成年癲癇患者生活質量量表(Quality of Life in Epilepsy,QOLIE)-89評分評價生活質量;以實驗室檢查及癥狀、體征等不良事件的發(fā)生率評價治療的安全性。動物實驗:側腦室注射海人酸(Kainic Acid,KA)制備耐藥性癲癇大鼠模型,將模型大鼠隨機分為模型組、卡馬西平組、柴貝止癇湯+卡馬西平組、天麻素+卡馬西平組、天麻苷元+卡馬西平組、香草醛+卡馬西平組,并設空白組,灌胃60天。采用Western Blot、RT-PCR檢測海馬P-gp、Mdrla/b mRNA表達,液相色譜串聯質譜技術(Liquid chromatography-mass spectrometry,LC-MS)檢測腦組織CBZ、CBZE濃度。[結果]臨床試驗1.基礎資料:納入患者67例,其中治療組34例,對照組33例。兩組在性別、現用AEDs情況上有統(tǒng)計學差異(P0.01,P0.05),在其他基礎資料上無統(tǒng)計學差異。2.癲癇發(fā)作:(1)發(fā)作頻次:治療3月后治療組發(fā)作頻次低于對照組(P0.05);治療1、2、3月后治療組的發(fā)作減少次數高于對照組(P0.05)。(2)50%RR:治療2、3月后治療組高于對照組(P0.05,P0.01)。(3)完全緩解率:治療3月后治療組高于對照組(P0.05)。(4)LSSS評分:治療3月后治療組評分低于對照組(P0.05),治療組評分下降幅度大于對照組(P0.01)。3.伴發(fā)抑郁:(1)NDDI-E、HAMD量表評估的抑郁人數:治療3月后兩組間無統(tǒng)計學差異。HAMD量表評分:治療3月后兩組間評分無統(tǒng)計學差異,治療組的評分下降幅度大于對照組(P0.01)。(2)NDDI-E、HAMD量表評估結果具有中度一致性、無統(tǒng)計學差異,但與8≤HAMD20分是否評估為“抑郁”有關。4.伴發(fā)焦慮:HAMA量表評估的焦慮人數:治療3月后兩組間無統(tǒng)計學差異。HA MA量表評分:治療3月后兩組間評分無統(tǒng)計學差異,治療組的評分下降幅度大于對照組(P0.01)。5.生活質量評分:QOLIE-89總分:治療3月后兩組間總分無統(tǒng)計學差異,治療組總分升高幅度大于對照組(P0.01)。單項總分:治療3月后治療組在3個單項評分、1個條目總分上高于對照組(精力/疲勞、注意力、藥物影響、健康的改變P0.05),治療組在6個單項、2個條目總分的升高幅度上大于對照組(自我健康感受、工作/駕駛/社交能力、情緒狀態(tài)、發(fā)作擔憂P0.05;疼痛、精力/疲勞、健康的改變、整體健康狀況P0.01)。6.安全性:未發(fā)現與柴貝止癇湯添加治療相關的血常規(guī)、肝腎功能異常及其他不良事件發(fā)生。動物實驗1.海馬P-gp表達:與空白組比較,模型組、卡馬西平組升高(P0.01);與模型組比較,卡馬西平組升高但無統(tǒng)計學差異,柴貝止癇湯+卡馬西平組降低(P0.05);與卡馬西平組比較,柴貝止癇湯+卡馬西平組、天麻素+卡馬西平組、天麻苷元+卡馬西平組降低(P0.01,P0.05,P0.05);與柴貝止癇湯+卡馬西平組比較,香草醛+卡馬西平組升高(P0.05)。2.海馬Mdr1a/b mRNA表達:與空白組比較,模型組Mdr1a mRNA表達升高但無統(tǒng)計學差異、Mdr1b mRNA表達升高(P0.05),卡馬西平組Mdr1a/b mRNA表達升高(P0.01,P0.05);與模型組比較,卡馬西平組Mdr1a/b mRNA表達升高但無統(tǒng)計學差異;與卡馬西平組比較,柴貝止癇湯+卡馬西平組、天麻苷元+卡馬西平組Mdr1 a/b mRNA表達降低(P0.01,P0.05;P0.05);與柴貝止癇湯+卡馬西平組比較,天麻素+卡馬西平組Mdr1a/b mRNA表達升高(P0.05),香草醛+卡馬西平組Mdr1b mRNA表達升高(P0.05);與天麻苷元+卡馬西平組比較,香草醛+卡馬西平組Mdr1 b mRNA表達升高(P0.05)。3.腦組織CBZ、CBZE濃度:CBZ濃度:各組間無統(tǒng)計學差異。CBZE濃度:與卡馬西平組比較,柴貝止癇湯+卡馬西平組、天麻苷元+卡馬西平組CBZE濃度升高(P0.05);與柴貝止癇湯+卡馬西平組比較,天麻素+卡馬西平組CBZE濃度降低(P0.05)。腦內CBZ、CBZE濃度由高到低均依次為柴貝止癇湯+卡馬西平組、天麻苷元+卡馬西平組、香草醛+卡馬西平組、卡馬西平組、天麻素+卡馬西平組。[結論]1.添加柴貝止癇湯治療耐藥性癲癇伴意識障礙的局灶發(fā)作患者可減少發(fā)作頻次,降低發(fā)作嚴重程度,改善伴發(fā)的抑郁、焦慮癥狀,從而提高生活質量,臨床應用安全、有效。2.柴貝止癇湯及其入血成分天麻苷元可增加海人酸致癇大鼠腦內CBZE濃度,下調海馬P-gp、Mdr1a/b mRNA表達可能是其作用機制之一。
【學位單位】：北京中醫(yī)藥大學
【學位級別】：博士
【學位年份】：2019
【中圖分類】：R285.5
【部分圖文】：

?研宄結果??１病例入組及完成情況（圖１）??試驗共納入患者７１例，其中治療組３６例，對照組３５例。試驗共脫落患者３例，??剔除患者１例。其中治療組脫落２例，原因為外地就醫(yī)困難和電話無法接通，對照組脫??落１例，原因為電話無法接通，對照組剔除１例，原因為更換治療方案采用迷走神經刺??激治療。??廿ｒ?－１月「??基??ｍ?ｎＢ?｜簽署知情同意｜治療組ｎ＝３６?｜共納入患者??：０月－｜收集基＿期資料丨對照組ｎ＝３５?｜?ｎ＝７１??試?川－??＞?｜治療組脫落２例??驗＿?對照組脫落１例??期?２月＿?｜對照組剔除１例??Ｌ?３月－?—完整資料?｜治療組ｎ＝３４?｜共納入患者??收集?丨對照組ｎ＝３３丨?ｎ＝６７??圖１病例入組及試驗完成情況??２患者基礎資料對比??２．１性別、年齡、婚姻狀況、文化程度對比（表１）??在性別方面，試驗最終納入男性患者４３例，女性患者２４例，其中治療組男性１６??例、女性１８例，對照組男性２７例、女性６例。采用卡方檢驗，結果顯示兩組在性別上??差異具有統(tǒng)計學意義（＃＝８．８０１，？＜０．０１）。??在年齡方面，兩組患者的年齡呈非正態(tài)分布，治療組年齡范圍為丨６歲？８０歲，對??照組年齡范圍為１６歲￣６１歲。采用Ｗｉｌｃｏｘｏｎ秩和檢驗

３療效指標??３．１主要療效指標??３．１．１癲癇發(fā)作頻次（表２、圖２）??整體比較：發(fā)作頻次為重復測量設計數據，采用重復測量的方差分析對兩組患者的??發(fā)作頻次進行整體對比。本數據不滿足Ｍａｕｃｈｌｙ球形假設，故采用多元方差分析（Ｐｉｌｌ??ａｉ’ｓ?Ｔｒａｃｅ）或校正后的一元方差分析（Ｇｒｅｅｎｈｏｕｓｅ－Ｇｅｉｓｓｅｒ）。結果顯示，兩組患者的發(fā)??作頻次在時間、時間與分組的交互作用上整體差異有統(tǒng)計學意義（Ｐ＜０．０１，Ｐ＜０．０５），??在分組上整體差異無統(tǒng)計學意義，提示兩組患者的發(fā)作頻次隨著治療時間的延長出現明??顯差異，這種差異和兩組治療方案的不同有關。??３０??

果顯示治療１月、２月、３月后治療組的發(fā)作減少次數高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義??（尸?＜０．０５）。??３．１．２癲癇發(fā)作５０％ＲＲ?（表３、圖３）??組內比較：采用配對卡方檢驗對比治療組和對照組不同時間點間的５０％ＲＲ差異，??結果顯示治療組治療２月后與治療１月后的５０％ＲＲ差異無統(tǒng)計學意義，治療３月后較??治療１月、２月后的５０％ＲＲ升高，差異具有統(tǒng)計學意義（尸＜０．０１）；對照組治療１月、??２月、３月后的５０％ＲＲ之間差異無統(tǒng)計學意義。??組間比較：采用卡方檢驗對比不同時間點上兩組間的５０％Ｒ＿Ｒ，結果顯示治療］月??后兩組間５０％ＲＲ差異無統(tǒng)計學意義；治療２月、３月后治療組５０％ＲＲ高于對照組，差??異具有統(tǒng)計學差異（ｐ＜〇．〇５，Ｐ＜〇．〇ｌ）。??表３治療組與對照組癲癇發(fā)作５０％應答率比較（例，％）??組別?治療丨月后?治療２月后?治療３月后??治療組（《＝３４）?１４?例（４１．１８％）?１９?例（５５．８８％）?２８?例（８２．３５％）??對照組（》＝３３）?１１?例（３３．３３％）?９?例（２７．２７％）?１０?例（３０．３３％）??Ｐ?０．４４０
【相似文獻】

相關期刊論文 前10條

1 呂學英;張敬軍;;耐藥性癲癇的研究進展[J];中華腦科疾病與康復雜志(電子版);2015年01期

2 杜洋;周澤芳;;耐藥性癲癇機制及精準化治療進展研究[J];家庭醫(yī)藥.就醫(yī)選藥;2017年12期

3 葛曉霞;;癲癇患者腦組織中SCG10的表達及其與耐藥的相關性分析[J];中國實用醫(yī)藥;2014年01期

4 張曉燕;;青少年耐藥性癲癇采用拉莫三嗪添加治療的療效及安全性分析[J];中國現代藥物應用;2014年15期

5 曾艷;王學峰;林濤;何梅;李勁梅;袁潔;王亮;關立峰;;耐藥性癲癇患者腦組織中Bcl-2蛋白的表達及臨床意義[J];重慶醫(yī)科大學學報;2008年S1期

6 劉鳳英;王學峰;李勁梅;林濤;曾燕;許可;孫紀軍;晏勇;;耐藥性癲癇患者腦組織蛋白酶D的表達及意義[J];中國病理生理雜志;2008年09期

7 柯賢軍;郭珍立;王學峰;席志芹;汪炳華;;鐵調節(jié)轉運體1 mRNA與耐藥性癲癇[J];中國臨床神經外科雜志;2007年06期

8 Jallon P. ,姚慶和;耐藥性癲癇的流行病學[J];世界核心醫(yī)學期刊文摘(神經病學分冊);2005年02期

9 N’guyen TheTich S.,Péréon Y. ,張玉龍;耐藥性癲癇的流行病學分析[J];世界核心醫(yī)學期刊文摘(神經病學分冊);2005年02期

10 陳海燕;黃建敏;李雪斌;蒙蘭青;郭燦收;蔣勇明;;耐藥性癲癇患者外周血鐵調節(jié)轉運體-1基因及蛋白表達的研究[J];中風與神經疾病雜志;2018年06期

相關博士學位論文 前10條

1 孫江燕;柴貝止癇湯治療耐藥性癲癇的臨床研究及其入血成分對KA致癇大鼠腦組織卡馬西平濃度的影響[D];北京中醫(yī)藥大學;2019年

2 王亮;耐藥性癲癇分子病理機制及生物標記物相關研究[D];重慶醫(yī)科大學;2011年

3 席志芹;基于差異基因cDNA文庫基礎上耐藥性癲癇患者腦內特異性標示蛋白篩選和機制探討[D];重慶醫(yī)科大學;2008年

4 劉曉英;腦靶向載藥納米膠束治療膠質瘤和耐藥性癲癇的實驗研究[D];復旦大學;2009年

5 朱瓊;DNA甲基化在耐藥性癲癇形成中的作用及可能機制[D];重慶醫(yī)科大學;2012年

6 龍泓羽;中國漢族人群SLC6A11和APOE基因多態(tài)性與耐藥性癲癇的相關性研究[D];中南大學;2013年

7 肖爭;癲癇突觸機制中發(fā)動蛋白、突觸融合蛋白、突觸囊泡膜蛋白及相關蛋白研究[D];重慶醫(yī)科大學;2010年

8 肖飛;耐藥性癲癇患者腦組織和腦脊液中生物標記物的篩選及臨床價值研究[D];重慶醫(yī)科大學;2009年

9 胡以達;多模態(tài)功能磁共振成像早期預測抗癲癇藥物治療新診斷癲癇患者療效研究[D];重慶醫(yī)科大學;2012年

10 謝立乾;癲癇特異性iPS細胞的建立及其體外誘導分化為神經元的研究[D];復旦大學;2012年

相關碩士學位論文 前10條

1 陳海燕;耐藥性癲癇危險因素及外周血鐵調節(jié)轉運體-1和銅藍蛋白表達的研究[D];右江民族醫(yī)學院;2018年

2 楊青;癲癇患者藥物有效性的臨床分析[D];重慶醫(yī)科大學;2016年

3 王燕;MRP1基因表達與耐藥性癲癇的相關性研究[D];寧夏醫(yī)科大學;2013年

4 曾艷;耐藥性癲癇患者腦組織中AK2的表達及臨床意義[D];重慶醫(yī)科大學;2008年

5 彭瑞強;耐藥性癲癇患者腦組織中SCN8A基因產物的表達[D];重慶醫(yī)科大學;2007年

6 尹歡;Liprin-alpha1在耐藥性癲癇患者及點燃大鼠腦組織中的表達及其臨床意義[D];重慶醫(yī)科大學;2011年

7 龔玉來;GST-π在耐藥性癲癇患者術后腦組織的表達[D];重慶醫(yī)科大學;2005年

8 沈蘭;DSCAM在耐藥性癲癇患者及點燃鼠腦組織中的表達及意義[D];重慶醫(yī)科大學;2010年

9 曹晴晴;ASIC3在耐藥性癲癇患者及大鼠模型腦組織中的表達及功能研究[D];重慶醫(yī)科大學;2013年

10 張小剛;Apelin在耐藥性癲癇患者及大鼠氯化鋰—匹羅卡品模型腦組織中的表達及意義[D];重慶醫(yī)科大學;2012年

本文編號：2873280